1829 un başlarında , salisilik asitin izolasyonuyla birlikte NASİİ`ler ağrının (düşük dozlarda) ve enflamasyonun (yüksek dozlarda) ilaçla tedavisinin önemli bir kısmını oluşturmaya başladı. NSAİİ lerin popüler olmasında opioidlere göre çok az bağımlılık potansiyeli taşıması ve sedasyon veya solunum depresyonu yapmaması büyük rol oynadı. Buna rağmen NSAİİ lerin de kendine özel problemleri vardı. İbuprofen ve aspirinin de dahil olduğu bazı NSAİİler, görece güvenli olarak değerlendirildi ve tüm dünyada reçetesiz olarak satılmaya başlandı.
Etki mekanizmaları
Çoğu NSAİİler siklooksijenaz enzimini non-selektif olarak inhibe ederek etkirler. Siklooksijenaz-1 (COX-1) ve siklooksijenaz-2 (COX-2]] izoenzimlerinin her ikisini de inhibe ederler. Siklooksijenaz araşidonik asitten tromboksan ve prostaglandin yapımında katalizör görevi görür. Prostaglandinler inflamasyon oluşum sürecinde diğer görevli maddelerle birlikte iletim molekülü olarak rol oynar.Bu etki mekanizması John Vane tarafından ortaya çıkarıldı ve bilim adamı bu şekilde Nobel ödülü sahibi oldu.Örnekler
NSAİİler kimyasal yapılarına göre geniş bir şekilde sınıflandırılırlar. Aynı grup içindeki NSAİİler benzer özellik ve tolerabilite gösterirler. Aynı dozda kullanıldıklarında NSAİİlerin klinik verimlilikleri arasında çok ufak farklar vardır. Bazı çok bilinen örnekler aşağıda verilmiştir.Parasetamol (asetaminofen), siklooksijenaz`ı inhibe etme etkisine bağlı olarak bazen NSAAİler ile birlikte aynı grupta gösterilebilir. Ancak Parasetamol, gerçekten önemli bir antiinflamatuar etki göstermediği için gerçekten bir NSAİİ değildir.
Salisilatlar
- Aspirin
- Amoksiprin
- Benorilat
- Kolin magnezyum salisilat
- Diflunisal
- Faislamin
- Metil salisilat
- Magnezyum Salisilat
- Salisil salisilat (salsalat)
Arilalkanoik asitler
- Diklofenak
- Aseklofenak
- Asemetazin
- Bromfenak
- Etodolak
- İndometazin
- Ketorolak
- Nabumeton
- Sulindak
- Tolmetin
2-Arilpropiyonik asitler (profenler)
- İbuprofen
- Karprofen
- Fenbufen
- Fenoprofen
- Flurbiprofen
- Ketoprofen
- Loksoprofen
- Naproksen
- Tiyaprofenik asit
- Suprofen
``N``-Arilantranilik asitler (fenamik asitler)
Pirazolidin türevleri
Oksikamlar
COX-2 İnhibitörleri
- Selekoksib (FDA uyarısı 3/2005)
- Etorikoksib
- Lumirakoksib
- Parekoksib
- Rofekoksib (geri çekme 2004)
- Valdekoksib (geri çekme 2005)
Sülfonanilidler
Diğerleri
Kullanım alanları
NSAİİler genellikler ağrı ve inflamasyonun olduğu yerdeki akut ve kronik durumun tedavisinde endikedir. Kolorektal kanserin önlenmesi ve kanser ile kardiyovasküler hastalık gibi diğer durumların tedavisindeki önleme potansiyelleri ile ilgili çalışmalar ise sürmektedir.NSAİİler genellikle şu durumlarda semptomatik rahatlama için endikedirler: (Rossi, 2006)
- Romatoid artrit
- Osteoartrit
- İnflamatuar artropatiler (örneğin: spondilit, psöriyatik artrit, Reiter`s sendromu)
- Akut gut
- Dismenore
- Metaztatik kemik ağrısı
- Başağrısı ve migren
- Ameliyat sonrası ağrı
- İltihaplanma ve doku zedelenmesi yüzünden oluşan hafiften orta dereceye kadar ağrılar
- Ateş
- Böbrek sancısı
Aspirin, COX-1 i geri dönüşümsüz olarak inhibe edebilen tek NSAİİ olarak aynı zamanda platelet agregasyonu inhibisyonu içinde endikedir.Bu endikasyon arteriyel trombozun kontrol edilmesi ve ters kardiyovasküler etkilerin oluşumunun engellenmesi için gerekli bir etkidir.
2001 yılında , NSAİİ`ler Birleşik Devletlerde yıllık satışıyla 70,000,000 reçete ve 30 milyar raf arkası satış dozuna ulaşmıştır. (Green, 2001). NSAİİ`lerin yeni yeni ortaya çıkan endikasyonları ve bu yöndeki çalışmalar sonucu da bu rakamların gelecekte daha da artacağı tahmin edilmektedir.
Farmakokinetiği
Çoğu NSAİİler zayıf asidiktirler ve pKa`ları 3-5 aralığındadır. Mide ve bağırsak mukozasından iyi emilirler. Plazma proteinlerine çok yüksek oranda bağlanırlar (tipik olarak >95%). Genellikle Albümine bağlanarak taşınırlar böylece dağılım hacimleri yaklaşık olarak plazma hacmine çok yakın değerdedir. Çoğu NSAİİler karaciğerde oksidasyonon ve konjugasyon ile inaktif metabolitlerine metabolize olurlar ve tipik olarak idrarla atılırlar.Hastalık durumlarında metabolizma anormalleşebilir ve normal dozda dahi vücütta birikim oluşabilir. İbuprofen ve diklofenak kısa yarı ömre sahiptir (2-3 saat).Bazı NSAİİler (tipik olarak oksikamlar) çok uzun yarı ömre sahiptirler (öreneğin 20-60 saat).Yan etkileri
NSAİİ`lerin yaygın kullanımı bu görece güvenli olan ilaçların yan etkilerinin yaygınlaşarak artmasına yol açmıştır. Bu grubun ajanlarında görülen iki ana yan etki grubu;gastrointestinal ve renal yan etkilerdir. Bu etkiler doza bağımlıdır ve bir çok vakada ülserin nüksetmesi riski,üst gastrointestinal sistemde kanama ve ölüm bildirildiğinden bu ilaçların kullanımı bir parça da olsa sınırlanabilmiştir.Kombinasyon riskleri
NSAİİ`ler COX-2 inhibitörleri ile kombine halde kullanılazlar.,
Kardiyovasküler risk
Yakın zamanda yapılan bir analize göre plaseboyla karşılaştırıldığında yeni cox-2 antagonistleri ile geleneksel yğksek dozlu antienflamatuarların miyokard enfarktüsü riskini % 80 oranında artırdığı saptanmıştır.(Kearney et al, BMJ 2006;332:1302-1308).
Gastrointestinal ADRs
Nsaii kullanımı ile görülen başlıca advers etkiler gastrointestinal sistemde direkt ve indirekt iritasyondur.Asidik moleküller direk olarak gastrik mukozayı tahriş eder ve cox-1 in inhibisyonu koruyucu prostoglandinlerin seviyesini düşürür. Başlıca gastrointestinal advers etkiler şunlardır: (Rossi, 2006)
Ülserayon riski tedavinin süresi ve yüksek dozda ilaç kullanımı ile artar. Bu risk ilaçtan ilaca değişir. İndometazin, ketoprofen ve piroksikam en fazla gastrik advers etkiler gösterirken düşük dozda olmak üzere ibuprofen ve diklofenak da bu etki daha az görülür. (Rossi, 2006)
Aspirin gibi bazı Nsaii`lerin gastrointestinal yan etkileri azaltan enterik kaplı formülasyonları piyasaya sürülmüştür. Similarly, there is a belief that rectal formulations may reduce gastrointestinal ADRs. However, in consideration of the mechanism of such ADRs and indeed in clinical practice, these formulations have not been shown to have a reduced risk of GI ulceration. (Rossi, 2006)
Commonly, gastrointestinal adverse effects can be reduced through suppressing acid production, by concomitant use of a proton pump inhibitor, e.g. omeprazole; or the prostaglandin analogue misoprostol. Misoprostol is itself associated with a high incidence of gastrointestinal ADRs (diarrhoea). While these techniques may be effective, they prove to be expensive for maintenance therapy.
Renal ADRs
NSAIDs are also associated with a relatively high incidence of renal ADRs. The mechanism of these renal ADRs is probably due to changes in renal haemodynamics (bloodflow), ordinarily mediated by prostaglandins, which are affected by NSAIDs. Horses are particularly prone to these adverse affects compared to other domestic animal species.
Common ADRs associated with altered renal function include: (Rossi, 2006)
- Salt and fluid retention
- Hypertension
These agents may also cause renal impairment, especially in combination with other nephrotoxic agents. Renal failure is especially a risk if the patient is also concomitantly taking an ACE inhibitor and a diuretic - the so-called "triple whammy" effect. (Thomas, 2000)
In rarer instances NSAIDs may also cause more severe renal conditions: (Rossi, 2006)
Fotosensitivite
Photosensitivity is a commonly overlooked adverse effect of many of the NSAIDs. (Moore, 2002) It is somewhat ironic that these anti-inflammatory agents may themselves produce inflammation in combination with exposure to sunlight. The 2-arylpropionic acids have proven to be the most likely to produce photosensitivity reactions, but other NSAIDs have also been implicated including piroxicam, diclofenac and benzydamine.
Benoxaprofen, since withdrawn due to its hepatotoxicity, was the most photoactive NSAID observed. The mechanism of photosensitivity, responsible for the high photoactivity of the 2-arylpropionic acids, is the ready decarboxylation of the carboxylic acid moiety. The specific absorbance characteristics of the different chromophoric 2-aryl substituents, affects the decarboxylation mechanism. While ibuprofen is somewhat of an exception, having weak absorption, it has been reported to be a weak photosensitising agent.
During pregnancy
NSAIDs are not recommended during pregnancy, particularly during the third trimester. While NSAIDs as a class are not direct teratogens, they may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and renal ADRs in the fetus. Additionally, they are linked with premature birth (Ostensen & Skomsvoll, 2004). Aspirin, however, is used together with heparin in pregnant women with antiphospholipid antibodies (Cervera & Balasch, 2004).
In contrast, paracetamol (acetaminophen) is regarded as being safe and well-tolerated during pregnancy (Graham et al., 2005). Doses should be taken as prescribed, due to risk of hepatotoxicity with overdoses (Wilkes et al, 2005).
Other ADRs
Common ADRs, other than listed above, include: raised liver enzymes, headache, dizziness (Rossi, 2006).
Uncommon ADRs include: heart failure, hyperkalaemia, confusion, bronchospasm, rash (Rossi, 2006). Ibuprofen may also rarely cause irritable bowel syndrome symptoms.
Most NSAIDs penetrate poorly into the central nervous system (CNS). However, the COX enzymes are expressed constitutively in some areas of the CNS, meaning that even limited penetration may cause adverse effects such as somnolence and dizziness.