Sultan Mevlay Yusuf'un üçüncü oğluydu.Babasının 1927'de ölmesinin ardından, ağabeylerinden daha uysal bir hükümdar olacağını uman Fransızlar tarafından tahta çıkarıldı.1934'te Fransızlardan, Fas'ta yaşayan Berberi ve Arap etnik grupları için iki ayrı hukuk sistemi getiren 1930 tarihli yasayı yürürlükten kaldırmalarını isteyerek, milliyetçi eğilimlerini belli etti.Ülkede milliyetçi duyguların güçlenmesine katkıda bulundu.
II. Dünya Savaşı'nda Müttefikleri destekleyen Muhammed, 1943'te ABD başkanı Franklin D. Roosevelt'le özel bir görüşme yaptı.Roosevelt görüşmede Muhammed'in bağımsızlık yönündeki çabalarını desteklediğini bildirdi.Fransızların Ocak 1944'te bazı milliyetçileri tutuklaması Muhammed'in bağımsızlığın ilanı konusundaki kararlılığını daha da artırdı.Bir süre sonra Fransız genel valinin yayımladığı kararnameleri imzalamayı reddetmeye başladı.Böylece kararnamelerin yasal açıdan bağlayıcı olmalarını engelleyerek sömürge yönetimine karşı etkili bir direniş yolu buldu.
Muhammed, 1951'de bir Berberi kabilesini kışkırtarak yönetimine karşı ayaklandıran Fransızların baskısıyla, milliyetçi hareketle ilişkisini koparmayı kabul etti.Ağustos 1953'te Fransızlar tarafından önce Korsika'ya, ardından da Madagaskar'a sürüldü.Ama yokluğunda bağımsızlık yanlılarının şiddet eylemleri bütün ülkeyi sardı ve Cezayir'deki ayaklanma nedeniyle güç durumda olan Fransız hükümeti, Kasım 1955'te Muhammed'in ülkesine dönmesine izin verdi.Muhammed'in Mart 1956'da Fransa'yla yaptığı antlaşmayla Fas bağımsızlığını kazandı.1957'de kral ünvanını alan Muhammed, Mayıs 1960'ta Oğlu Hasan'ı (sonradan Fas kralı II. Hasan) başbakan yardımcılığına getirerek ülke yönetiminden fiilen çekildi.
