Grubun üyeleri
Statinler, jenerik adlarına göre alfabetik sırayla aşağıda listelenmiştir. Parantez içinde verilen marka isimleri ülkeden ülkeye farkeder.- Atorvastatin (Lipidra,Lipitor, Torvast)
- Ceristatin (Lipobay, Baycol) olumsuz yan etkilerinden dolayı 2001`de piyasadan çekilmiştir.
- Fluvastatin (Lescol)
- Mevastatin (kızıl maya Monascus purpureus pirincinde bulunan doğal bir maddedir)
- Pitavastatin (Livalo, Pitava)
- Pravastatin (Pravachol, Selektine, Lipostat)
- Rosuvastatin (Crestor)
- Simvastatin (Zocor, Lipex)
LDL düşürme gücü ilaçtan ilaca farkeder. Atorvastatin ve rosuvastatin bunların en etkinidir.Ardından etkinlik sırasına göre; simvastatin, lovastatin, pravastatin ve fluvastatin gelir. Ancak rosuvastatin morbidite ve mortalite çalışmaları bulunmadığından ve pazara verilmesinden sonraki ilk bir yıl içerisinde FDA`ye bildirilen yüksek yan etki sıklığı nedeniyle henüz klinik etkinliği ve güvenilirliği bilinmmemektedir. Ciddi yan etkileri nedeniyle serivastatin üretilmemektedir. Pitavastatin`in göreceli etkinliği henüz belli değildir.
Kullanımları
En güçlü kolesterol düşürücü ilaç grubu olan statinler, "kötü kolesterol" olarak adlandırılan LDL kolesterolu %30-55 oranında azaltırlar. Ancak trigliseritleri azaltmak ve ("iyi kolesterol") HDL kolesterolu yükseltmekte fibratlar veya niasin kadar etkili değillerdir. Statin ve niasin kombinezonlarının çok emniyetlidirler. Buna karşın statin ve fibratlar, özellikle yüksek dozda, beraber alınınca olumsuz yan etkileri kayedilmiştir. bu yan etkiler arasında miyopati, miyosit ve rabdomiyoliz bulunur, bu yüzden yüksek dozda nadiren kullanılır.Kan dolaşımındaki kolesterolun büyük bir kısmı, tipik olarak 24 saatte 1000 mg dolayında, vücutta sentezlenir. Vücuttaki kolesterol`un yaklaşık %50`si, gıda veya safra kaynaklı olarak, bağırsaklar tarafından emilir. ABD`deki tipik beslenmede bağırsak tarafından günde 200-300 mg kolesterol emilir, bu miktar safra tarafından bağırsağa boşalıp geri emilen miktardan çok daha azdır. Dolayısıyla kolesterolun dahili üretimi ve onun kandaki lipoproteinler tarafından taşınma biçimi kardiyovasküler hastalık riskine gıdadaki kolesteroldan çok daha fazla etki eder. Bu yüzden ve kardiyovasküler hastalıkları azaltmak için yapılmış çeşitli klinik denemelerin bulgularından dolayı, hekimler kan dolaşımındaki kolesterol taşıma biçimlerine en etkili müdahale yolu olarak statinleri artan bir sıklıkla kullanmaktadırlar. Düşük yağlı rejimler nadiren etkilidir, karbonhidrat ve hidrojenli yağı azaltmaya yönelik diyetler daha etkili olmakla beraber gene de statinler kadar etkili değillerdir. Hatta, diyet tavsiyeleri genelde etkisiz olduğu için çoğu doktor diyet tedavisini atlayıp doğrudan ilaç tedavisine geçmeyi yeğler. Ancak, Amerikan Kardiyoloji Derneği (``American Heart Association``) yakın zamanda statinlerle omega-3 yağ asitlerinin beraber kullanımını önermiştir JELIS - Japan Eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study.
Hem klinik deneme sonuçları, hem Amerikan Milli Kolesterol Eğitim Programı (``National Cholesterol Education Program``) kılavuzları, hem den LDL kolesterolunun düşürülmesine verilen önemin artmasından dolayı statinlerin tedavideki rolü gittikçe artmaktadır. Statinler, koroner kalp hastalığı miyokardiyal enfarktüs, akut inme ve periferal arter hastalığında hem birincil (koruyucu) hem de ikincil (hastalığın baş göstermesinden sonraki) tedavide kullanılmaktadır.
Statinlerin olumlu etkilerinin olduğundan tahmin edilen diğer hastalıklar konusunda araştırmalar sürmektedir. Bunlarin arasında yangı (enflamasyon), bunama (demans) ve tümör büyümesi (neoplazma) vardır.
Farmakoloji
Statinler üretimleri açısından iki gruba ayrılabilir:- Fermentasyon kaynaklı, doğal: lovastatin, simvastatin ve pravastatin.
- Sentetik: fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin ve rosuvastatin.
Etki mekanizmaları
Statinler HMG-KoA redüktaz enzimini yarışmalı olarak engeller (``competitive inhibition``). Bu enzim, vücudun kolesterol sentezi için kullandığı HMG-KoA redüktaz yolunda yer alır.Statinler dahili kolesterol sentezini engellemekle beraber etkileri bundan öteye de gider. Hücre içi kolesterol düzeylerinin azaltarak karaciğer hücrelerinde LDL reseptör sentezinin artmasına neden olurlar, bu da kandan LDL`nin alınmasını hızlandırır. Michael S. Brown ve Joseph L. Goldstein bu mekanizmayı çözerek 1985`de Nobel Fızyoloji veya Tıp ödülüü kazandılar.
Kolesterolle ilişkisiz etkileri
Statinler aterosklerozu engellerken kolesterol düşürücü etkilerinden başka etkiler de gösterirler. Statinlerin kardiyovasküler hastalıkları engellerken dört mekanizmanın beraber çalıştığı önerilmektedir (bunların her biri geniş birer araştırma sahasının konusudur):- Endotel işlevin iyileştirilmesi.
- Yangı tepkisinin düzenlenmesi (modülasyonu)
- Aterom plak stabilitesinin korunması
- Tromboz oluşumunun engellenmesi
Farmakogenetik
HMG-KoA redüktaz geninde yaygın olarak bulunan iki tür tek nükleotit polimorfizminden (``single nucleotide polymorphism``, SNP; küçük genetik varyasyon) birine sahip olanların statinlere daha az duyarlı olduğu gösterilmiştir.Chasman DI, Posada D, Subrahmanyan L, Cook NR, Stanton VP Jr, Ridker PM. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. ``JAMA`` 2004;291:2821-7. PMID 15199031.Emniyet
Yan etkiler
Emniyet ve etkinlik denemelerinde statin alan bazı hastalar miyaljia, kramp ve daha seyrek olarak hazım sorunları bildirmişlerse de, benzer semptomlar plasebo kullanımıyla da görülmüştür. Bu tür sorunlar ya kendiliklerinden, ya da geçici olarak kullanımın azaltılması veya kesilmesi ile ortadan kalkar. Statin kullananların yaklaşık %0,5`inde görülen karaciğer enzim düzeyi bozulmaları plasebo alanlarda da aynı oranda görülmüştür. Bu sorunlar da dozun azaltılması veya geçici olarak kesilmesiyle ortadan kalmıştır. Diğer yan etkiler de plasebo ile aynı oranlarda, ve ender olarak gözlemlenmiştir.Önemli bir emniyet kaygısı, miyosit, miyopati, ender olarak rabdomiyoliz ([iskelet kaslarının patolojik olarak hasarı) eğer kas hasarı böbreğe zarar verirse akut böbrek yetmezliğine yol açabileceğidir. 2004`te yapılan bir denemede bir yıl boyunca tedavi gören 10.000 hastadan ortalama 0,44`ünün bu yan etkiyi gösterebileceği bulundu. Cerivastatin için bu oranın 10 kat daha büyük olduğu bulununca ilaç 2001`de piyasadan çekilmiştir Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, Andrade SE, Schech SD, La Grenade L, Gurwitz JH, Chan KA, Goodman MJ, Platt R. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. ``JAMA`` 2004;292:2585-90. PMID 15572716.. Yaygın olarak kullanılan statinlerin hepsi benzer özellikler göstermekle birlikte yakın zamanda piyasaya çıkan statinlerin farmakolojik yarı ömürleri daha uzun, hücresel spesifiteleri daha yüksek ve etkinliklerinin yan etkilerine oranı daha iyidir.
İlaç etkileşimleri
Lipit düşürücü başka bir ilaç grubuna ait olan fibratlarla herhangi bir statin birlikte kullanılınca rabdomiyoliz oranı 10.000 kişi-yıl için 6,0`a varır. Çoğu hekim karaciğer enzimleri ve kreatin kinaz`ı rutin takip etmeyi bırakmışsa da yüksek doz statin veya fibrat/statin kombinezonu alanlar için bunu yapmak tedbirli sayılır; kas krampları veya böbrek fonksiyonu bozuklukları görüldüğünde ise bu uygulama mecburi sayılır.Greyfurt yemek veya greyfurt suyu içmek statin metabolizmasını engeller. Gerfurt suyunda bulunan furanokumarin, P450 enzimlerinden CYP3A4`ü inhibe eder. Bu enzim statinlerin çoğunu ve bazı başka ilaçların yıkımından sorumludurKane GC, Lipsky JJ. Drug-grapefruit juice interactions. ``Mayo Clin Proc`` 2000;75:933-42. PMID 10994829.. Bu durumda kanda statin konsantrasyonu artar, bu da doza bağlı yan etki riskini artırır (miyopati ve rabdomiyoliz dahil olmak üzere). Bu yüzden statin kullanan hastaların greyfurt içmesi tavsiye edilmez. Bazı hastalar (ucuz olsun diye) düşük dozda statin alıp onun daha etkili olmasını sağlamak için greyfurt suyu içerler ama bu riskli bir uygulamadır.
Tarihçe
Akiro Endo ve Masao Kuroda, 1971`de HMG-KoA redüktaz inhibitörleri üzerinde araştırmaya başladılar. Bu ekip, bazı mikroorganizmaların bu enzimin inhibitörlerini salgılayarak kendilerini başka organizmalar karşı savunabilecekleri hipotezini denemişlerdir. Bu enzimin sentezlediği mevalonat, çoğu organizmanın hücre zarında veya hücre iskeletinde bulunan bileşiklerin (örneğin ergosterol ve isoprenoidler) sentezinde bir hammaddedir)Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. ``J Lipid Res`` 1992;33:1569-82. PMID 1464741..İlk bulunan bileşik, Penicillum citrinum tarafindan üretilen mevastatin (ML-263B) olmuştur. Merck & Co ilaç şirketi 1976`da japonların bu çalışmalarına ilgi gösterip 1976`da ``Aspergillus terreus`` adlı mantardan lovastatin (mevinolin. MK803) elde etmiştir; bu madde ilk ticari olarak pazarlanan statin olmuştur.
Klinik denemeler
- ``Scandinavian Simvastatin Survival Study`` (4S)
- ``Heart protection study (HPS)``
- ASTEROID denemesi
