İstanbulda doğdu, 22 Mart 1945te aynı kentte öldü. Mahalle mektebinden sonra Fatih Rüştiyesine gitti. Tüccar olan babasının işlerinin bozulması üzerine, 1879da İzmire yerleştiler. Halit Ziya orada bir süre rüştiyeye, sonra da Fransızca öğrenmesi için rahipler okuluna gönderildi. Fransızcadan ilk çevirilerini bu yıllarda yaptı. Tevfik Nevzat ile 1884te Nevruz dergisini, 1886da da Hizmet gazetesini çıkarttı. İlk romanlarını bu gazetede yayımladı. Okulu bitirdikten sonra bir yandan İzmir Rüştiyesinde Fransızca öğretmenliği yaparken, bir yandan da Osmanlı Bankasında memur olarak çalıştı. 1893te Reji İdaresinde başkatiplik göreviyle İstanbula geldi. Hüseyin Siret, Mehmet Rauf, Rıza Tevfik, Hüseyin Cahit, Ahmet Rasim gibi yazarlarla dostluk kurdu ve 1896da Edebiyat-ı Cedide topluluğuna katılarak Servet-i Fünun dergisinde kendine geniş ün sağlayan romanlarını yayımladı. 1901-1908 arasında yazarlığı bıraktıysa da II. Meşrutiyet döneminde yeniden başladı, ancak 1923e değin yazdıklarını yayımlamadı. Bu arada, Darülfünunda estetik ve batı edebiyatı dersleri verdi. Beşinci Mehmedin tahta geçmesi üzerine onun mabeyn başkatipliğine atandı, dört yıl bu görevde kaldı. Daha sonra Reji İdaresinde yönetim kurulu başkanı oldu. Son yıllarını Yeşilköydeki evinde anılarını yazarak geçirdi.
Uşaklıgilin İzmirdeyken yazdığı Nemide, Bir Ölünün Defteri, Ferdi ve Şürekası gibi ilk yapıtları, karşılıksız sevgiyi konu alan, acıklı, duygusal kısa romanlardır. İstanbula geldikten sonra Sevet-i Fünun dergisinde yayımladığı Mai ve Siyah ile acemilik dönemini geride bıraktığı izlenir. Daha önceki yapıtlarında ön planda gelen acıklı aşk serüveni, burada ikinci plana atılmıştır. Şairler, gazeteciler, yayınevi sahipleri ve yazarlar arasında geçen olayları ele aldığı bu romanda, hem o dönemin Babıali dünyasını, hem de bu dünyanın gerçekleri karşısında yaşamda yenik düşen Ahmet Cemilin hayalci kişiliğinde bütün bir Edebiyat-ı Cedide kuşağının bakış açısını yansıtmıştır. 1898-1900 arasında yazdığı Aşk-ı Memnu ilk büyük Türk romanı kabul edilir. Sağlam bir yapısı ve tekniği olan yapıtta zengin bir adamla evlenen genç ve güzel bir kadının yaşlıca kocasına sadık kalmak kararına karşın, elinde olmayarak yasak bir aşka sürüklenişi, olayın psikolojik nedenleri üstünde de durularak, gerçekçi bir biçimde anlatılmıştır.
Uşaklıgil Edebiyat-ı Cedidenin sanat anlayışı doğrultusunda yeni bir dil yaratmaya çaba göstermiştir. Osmanlıcada bile kullanılmayan Farsça ve Arapça sözcükler bularak, Türkçede olmayan kurallarla tamlamalar yaparak konuşulan dilden çok ayrı, süslü ve yapay bir sanat dili oluşturmuştur. Ama Aşk-ı Memnuyu yazdıktan sonra dil konusundaki görüşleri değişmiş, Edebiyat-ı Cedidenin yarattığı dili aşırı süslü, ağdalı ve yapay bulduğu için Kırık Hayatları yalın bir dille yazmaya karar vermiştir. Daha sonraki yıllarda romanlarının yeni baskıları yapılırken de bunların dilini bir ölçüde yalınlaştırmak gereğini duymuştur. Son romanı Kırık Hayatlar, 1901de Servet-i Fünunda tefrika edilirken, sansürün karışması yüzünden yarıda kalmış, ancak 1923te yeniden yayımlanmıştır. Uşaklıgil romana yazdığı önsözde, Kırık Hayatların daha önceki romanları gibi "hülya" ve "süs"e dayanmadığını, tam tersine yalnızca yaşamı ve gerçekleri yansıttığını belirtmiştir.
Uşaklıgil pek çok öykü de yazmış ve Batı türü öykü anlayışının Türkiyede yayılmasında rol oynamıştır. Öykülerinin konusunu ve kişilerini daha çok halkın fakir kesiminden almış, bu insanların acılarını dile getirmeye çalışmıştır.
Romanlarında Uşaklıgilin ilgi alanı dardır. Kişilerini ve onların sorunlarını işlerken sınırlı bir yaşantı çerçevesinin dışına çıkmaz. Duyarlı genç kadın ve erkeklerin aşkta uğradıkları hayal kırıklığı başlıca teması olmuştur. Ancak aşk konusunda görüşünün romantiklikten gerçekliğe doğru bir değişim geçirdiği gözlemlenir. İlk romanlarında daha platonik ve romantik olan aşk ilişkileri, son iki romanında yasak aşkla noktalanan cinsel bir tutkuya dönüşür.
Yaşantı alanının darlığına karşın, Uşaklıgil Türk romanının öncüsü sayılmıştır. Çünkü ondan önce, romanı bir sanat yapıtı kabul ederek onun kadar ciddiye alan, bir sanatçı titizliğiyle romanın yapısına ve tekniğine gereken önemi veren başka bir Türk yazarı olmamıştır.
Atatürk`ün eşi Latife Uşşaki`nin amcasıdır.
Eserleri
Romanları
- Nemide
- Bir Ölünün Defteri*Ferdi ve Şürekası
- Mai ve Siyah
- Aşk-ı Memnu
- Kırık Hayatlar
Hikayeleri
- Bir İzdivacın Tarih-i Muaşakası
- Bir Muhtıranın Son Yaprakları
- Nakıl (4 Cilt yerli ve yabancı öyküler)
- Bu Muydu
- Heyhat
- Küçük Fıkralar (3 Cilt)
- Bir Yazın Tarihi
- Solgun Demet
- Bir Şi`r-i Hayal
- Sepette Bulunmuş
- Bir Hikaye-i Sevda
- Hepsinden Acı
- Onu Beklerken
- Aşka Dair
- İhtiyar Dost
- Kadın Pençesi
- İzmir Hikayesi
Hatıraları
- Kırk Yıl
- Bir Acı Hikaye
- Saray ve Ötesi
Denemesi
- Sanata Dair