İkinci Şah İsmail, Safevi Şahı olmasıyla iktidarını kuvvetlendirme faaliyetini başlattı. Safevi devlet kadrosunu sarmış sapıklara karşı temizlik hareketine başladı. Kendi adamlarını devlet kadrolarına tayin etti. Rafiziliği yasaklayıp, Sünniliğini ilan etti. Devlet kadrosundan uzaklaştırdığı memurlar ve sapıklar, aleyhine propaganda başlatıp, devlete isyan ettiler. Bunlardan, tespit ettiği, Şah Tahmasb’ın adamlarından ve askerlerden otuz binini cezalandırdı. Ehl-i beyt, Eshab-ı kiram ve İslam alimlerine küfür ve kötülemeleri ortadan kaldırdı. Camilerde halife hazret-i Ebu Bekr, hazret-i Ömer ve hazret-i Osman’ın kötülenmesini yasakladı. Müslümanlara hürriyet tanıdı. Âdil unvanını aldı. Doğu Anadolu’daki, Osmanlı Devletine tabi emirlerin teveccühünü kazandı.
İkinci Şah İsmail Safevi, ülkesinde, kısa zamanda büyük hizmetler ve icraatlar yaptıysa da, doğru yoldan ayrılmış Safevilerin düşmanlığını kazandı. 24 Kasım 1577’de zehirletilerek, bir rivayete göre de Safevi askerlerinin isyanı üzerine şehit edildi. Safevi tahtına, kardeşi Muhammed Hüdabende geçti.