İstanbul kuşatmasında Cenevizlilerin harekatına karşı bugünkü Beyoğlu sırtlarını tuttu. Haliç cephesi, tamamen Zağanos Paşa kumandasındaydı. Kuşatma esnasında, muhasaranın kaldırılması gerektiğini ileri sürenlere karşı, büyük ve kahraman veli Akşemseddin, Molla Gürani, Molla Hüsrev’le birlikte muhasaranın fethe kadar devam etmesini istedi. İstanbul’un fethinde büyük faydası görüldü. Fetihten sonra Galata’nın Cenevizlilerden sulhla alınmasını sağlayan anlaşmayı imzaladı.
1460’ta Mora’da çıkan isyanı bastırmakla görevlendirildi. 1461’de Fatih Sultan Mehmed Hanın, Trabzon-Rum İmparatorluğuna açtığı sefere katıldı. Trabzon’un fethi üzerine buranın ilk sancakbeyi oldu. Daha sonra Gelibolu sancakbeyi ve kaptan-ı deryalık vazifelerinde bulundu. 1469’da Balıkesir’de vefat etti. Balıkesir’de yaptırdığı pek çok eserin en önemlileri, kendi adını taşıyan cami ile çeşmesidir. Bir de hamam yaptırmıştır.
Zağanos Mehmed Paşa, çalışkan, sadakatle devletine bağlı, bilgili, hayırsever bir vezirdi. Oğlu Ahmed Çelebi, Sultan İkinci Bayezid ile Yavuz Sultan Selim Han devirlerinde iki defa defterdarlık vazifesi yapmıştır.