Sultan Abdülaziz'in saltanatı sırasında henüz bir çocuk olduğu için serbest yetişti. Eğitim ve öğrenimi ile ağabeyi Sultan İkinci Abdülhamid henüz padişah değilken bile yakından ilgilendi. Sultan İkinci Abdülhamid, saltanat yıllarında da bu tutumunu değiştirmedi, ona hep değer verdi ve onu korudu. Bu yüzden ağabeyinin saltanat yıllarında rahat bir hayat yaşadı.
Sultan Mehmed Vahdeddin, çok okurdu, okuduğunu iyi anlardı. Özellikle fıkha ait eserler ilgisini çekmişti. Kitabeti ve imlası düzgündü. Zeki bir insandı, fikirlerini kağıt üstüne aktarmakta zorluk çekmezdi. Çok nazik bir insan olan Sultan Mehmed Vahdeddin, Viyana seyahati sırasında hem yanındakileri hem de yabancıları nezaketine hayran bırakmıştı. Az konuşur, daha çok dinlemeyi sever ve birisini dinlerken pür dikkat kesilirdi.
Sultan Mehmed Reşad, padişah olduğu zaman, yaş bakımından Sultan Mehmed Vahdeddin'den daha büyük olan Sultan Abdülaziz'in oğlu Yusuf İzzeddin veliaht idi. Yusuf İzzeddin'in ölümü üzerine veliahtlığa Sultan Mehmed Vahdeddin getirildi.
Veliaht olarak bulunduğu yıllarda, Birinci Dünya Savaşı çıktı. Savaş sırasında Osmanlı Devleti'nin veliahtı olarak Almanya'ya resmi bir gezi yaptı. Bu seyahatinde yanında Mustafa Kemal de bulunudu. Sultan Mehmed Reşad'ın ölümü üzerine, Sultan Altıncı Mehmed Vahdeddin sanı ile padişah oldu.
Mondros Ateşkes Antlaşması
30 Ekim 1918 tarihinde, Limni adasının Mondros Limanı'nda Bahriye Nazırı Hüseyin Rauf Orbay'ın Başkanlığı'nı yaptığı Osmanlı Heyeti ile İngiliz Amiral Calthorp'un Başkanı olduğu İtilaf Devletleri Heyeti arasında imzalanan Mondros Mütarekesi ile silahlı çatışma sona ermiştir. I. Dünya Savaşını bitiren bu antlaşma aslında çok ağır şartlar taşıyordu. Mondros Mütarekesi aslında Osmanlı Devleti'nin yıkılışını öngörmekte; İtilaf Devletleri'ne Osmanlı Devleti'nin herhangi bir bölgesine, güvenliklerini tehdit edecek bir durum nedeni ile işgal hakkını tanımakta idi.Mustafa Kemal bu mütareke ile ilgili olarak şunları söylüyordu; "Osmanlı Hükümeti bu mütareke ile kendini kayıtsız şartsız düşmana teslim etmeğe muvafakat etmiştir. Yalnız muvafakat etmiş değil, düşmanların memleketi istilası için onlara muaveneti (yardımı) de vaad eylemiştir. Bu Mütareke olduğu gibi tatbik edildiği takdirde memleketin baştan sona kadar işgal ve istilaya maruz olacağı şüphesizdir."
Mondros Ateşkes Antlaşması ile İtilaf Devletleri, barış antlaşmasının imzalanmasını beklemeden, Türk topraklarının taksimine giriştiler. Ateşkes Antlaşmasının 7. maddesi gereğince, bütün bir memleketin işgali için İtilaf Devletleri'ne imkan veriyordu.
İstanbul'dan ayrılışı
Hayatını tehlikede gören Sultan Mehmed Vahdeddin, İstanbul'daki işgal kuvvetleri komutanına baş vurarak İngiliz devletine sığınmak istediğini bildirdi. 17 Kasım 1922 sabahı İsranbul'dan Malaya isimli bir İngiliz zırhlısı ile ayrıldı.Saraydan ayrılışından sonra Vahdeddin önce Malta'ya, daha sonra Hicaz'a gitti.
Mekke'de bir süre kaldıktan sonra İtalya'nın San Remo şehrine giderek vefatına kadar orada kaldı.
Ölümü
Sultan Mehmed Vahdeddin, San Remo'da kalp yetmezliğinden dolayı 15 Mayıs 1926 günü 65 yaşında vefat etti. Vatan topraklarına gömülmek en büyük arzusuydu. Ancak bunun mümkün olmayacağını bildiği için en azından halkı müslüman olan bir ülkenin topraklarına gömülmek istemişti. Şam'daki Selahaddin Eyyubi Türbesi'ni seçmişti ve bu son arzusuydu.Cenazesi alacaklıların haciz koymaları yüzünden bir süre ortada kaldı. Ancak devrin Suriye Devlet Başkanı Ahmed Nami Bey, olayı duyunca çok üzüldü ve bütün borçlarını ödeyerek, cenazesini Suriye'ye getirtti. Ancak toprağa verilmeyi çok arzuladığı Selahaddin Eyyubi Türbesi doluydu. Ahmed Nami Bey, Sultan Mehmed Vahdeddin'in cenazesinin Sultan Selim Camii'nin bahçesine gömülmesini sağladı.