Ertesi sene Dulkadıroğlu Alaüddevle üzerindeki zaferi üzerine, 18 Haziran 1515’te vezir-i azamlığa getirildi. Şah İsmail’in Çaldıran hezimetinden sonraki siyasi faaliyetlerinde, Memluk Sultanı ile anlaşması, İranlıların Mardin civarında bir Osmanlı karakolunu basmaları üzerine, Sinan Paşa, Diyarbekir ucuna gönderildi. Kayseri’de kuvvetlerini toplayan Sinan Paşa, Diyarbekir’e ulaşmak için Memluk sınır beylerinden geçiş izni istedi. Beyler ters cevap verdikleri gibi Memluk Sultanı da, Osmanlılar, İran ile uğraşırken onları arkadan vurmak için Halep’e geldi. Durum, Sultan Selim Hana duyurulunca, seferin yönü değiştirilerek, Memluklar üzerine gidilmeye karar verildi. Sultan Selim Han, görülmemiş bir süratle hareket ederek ordunun başına geçti. 24 Ağustos 1516’da Memluklarla yapılan Mercidabık Savaşında zaferin kazanılmasında, Sinan Paşanın büyük hizmetleri görüldü.
Sinan Paşa, Ridaniye Meydan Muharebesinde, Yavuz Sultan Selim Hanın, Memluk kuvvetlerinin gerisine sarkması üzerine, ordu merkezinde yer aldı. Tomanbay’ın Yavuz’u öldürmek kaydıyla iki yüz seçme süvarisiyle otağa saldırdığı sırada vuku bulan göğüs göğüse çarpışmalar sırasında şehit oldu. 23 Ocak 1517’de Hazinedar Ali Ağa, Antep Kölemen Muhafızı Yunus Bey, Ramazanoğlu Mahmud Beyle birlikte Şeyh Timurtaş zaviyesine gömüldü.
Yavuz Sultan Selim Han tarafından çok sevilen ve iltifatlarına mazhar olan Sinan Paşa, yiğitliği, cesareti, kahramanlığıyla Osmanlı devlet adamları arasında önemli bir yer işgal eder. Şehadetine çok üzülen Sultan Selim Han, “Gerçi Mısır’ı aldık ama Sinan’ı kaybettik” demiştir.