Tahsilini, Amasya’da yaptı. Amasya Mahkeme-i Şer’iye Katipliği ilk vazifesiydi. Zamanla Başkatip oldu. Şehzade Bayezid’in maiyeti arasına girdi. Daha sonra Şehzade’nin tahta geçmesi üzerine İstanbul’a geldi. Silivri, Sofya, Serez ve Galata kadılıklarında bulundu. Adliye teşkilatında en son vazifesi olan Fatih İmareti Mütevelliliğinden sonra Maliye Kalemine geçti. Hazine ve Anadolu defterdarı oldu.
Rumeli Başdefterdarı vazifesiyle Çaldıran Muharebesine katıldı. Beklenmeden hemen hücuma geçilmesi hususundaki isabetli görüşleriyle Yavuz Sultan Selim Hanın dikkatini çekti. Padişah, onun görüşlerini işitince; “İşte yegane rey sahibi bir adam, yazık ki, vezir olmamış” diyerek takdirlerini dile getirmişti.
Zafer sonrasında İkinci Vezir Dukakinzade Ahmed Paşa ile birlikte Tebriz’in zaptı ve muhafazasıyle görevlendirildi. Bu seferden dönüşünde Üçüncü vezir oldu. Amasya’daki yeniçeri isyanı neticesinde vezaretten alındı. Üç gün sonra tekrar vezarete iade edildi.
Başlangıçta Mısır Seferine muhalefetinden dolayı vezaretten azledilen Mehmed Paşa, Osmanlı ordusunun Mısır’a yürümesi üzerine, İstanbul Muhafızı olarak, İskenderiye’ye sevk edilecek donanmayı büyük bir titizlikle donattı. Galata ve Gelibolu’da hazırlanan altı yüz parçadan ziyade ve padişahın istediği sayıdan fazla olan bu donanmadaki gemilerin altısını top ve beşini de at gemisi olarak tanzim etmişti. Paşanın bütün bu çalışma ve gayretleri, Yavuz Sultan Selim Hanın gözünde, onu, veziriazamlığa hazırlamaktaydı.
Mısır Seferi dönüşünde, ordugaha çağrılan Piri Mehmed Paşa, 24 Ocak 1518’de Şam’a ulaştı. Bir gün sonra da sadarete tayin edildi. Bundan sonra, Yavuz Sultan Selim Hanın saltanatının sonuna kadar sadarette kaldı. Padişahın Edirne’de ölümünü gayet ustalıkla saklayarak, yeni padişah Kanuni Sultan Süleyman Hanın karışıklığa meydan vermeden İstanbul’da tahta geçmesini sağladı.
Piri Mehmed Paşa, Yavuz Sultan Selim Hanın takdirini kazanıp, bu padişah zamanında, hem uzun müddet sadarette kalmış, hem de padişahın yaptığı işlerde yardımcı olmuştur. Mısır Seferi sonrasında, devlet idaresinde tesirli çalışmalar gösterip, Suriye’nin ve yeni alınan yerlerin kaydına ve vergilerin adilane bir tarzda tespitine ehemmiyet verdi. Daha vezirken, Osmanlı donanmasının muasır donanmalara galip gelmesinin lüzumunu görerek, İstanbul tersanesinin tesisini ve bu tersanede ileride Rodos’u fethedecek donanmayı hazırlama faaliyetlerini başlattı.
Kanuni zamanında da isabetli görüşleriyle, Belgrad ve Rodos’un zabtının lüzumunu müdafaa eden Piri Mehmed Paşa, yeni padişahın saltanatının ilk yıllarında daha sonraki seferlerinde üs olacak iki önemli stratejik noktanın fethine önayak oldu. Beş sene beş ay sadaretten sonra, Haziran 1523’te 200.000 akçelik vezaret hasları verilerek emekli edildi. 1532 yılında vefat eden Piri Mehmed Paşa, Silivri’de kendi yaptırdığı caminin bahçesine defnedildi.
Haleflerinden, Asafname yazarı Lütfi Paşa tarafından “sadrazam nümunesi” olarak gösterilen Piri Mehmed Paşa, Osmanlı sadrazamları arasında dirayet, kabiliyet ve idareciliği yanında, dürüstlüğü, azimkarlığı, hayır ve hasenata düşkünlüğü ile tanınıp, şiir ve tasavvufla da meşgul olurdu. Şiirde “Remzi” mahlasını kullanan Paşa’nın bir Divan’ı olduğu, çeşitli eserlerde bahsedilirse de bulunamamıştır. Bir de, Mesnevi Şerhi olduğu rivayet edilir.
Birçok Osmanlı paşası gibi, Allah’ın verdiğini O’nun dinine ve kullarına hizmette kullanan Piri Mehmed Paşa, pek çok hayır eseri yaptırdı. İstanbul’da Halıcıoğlu ile Hasköy arasında kendi adını taşıyan mahallede mescit ve hamam, Zeyrek’te Halveti Tekkesi, Soğukkuyu Camii ve Medresesi,Mercan’da Terlikçiler Mescidi, Molla Gürani Camii civarında Koruklu Tekkesi diye bilinen Halveti Zaviyesi ve Camcı Ali Mahallesinde Mekteb-i Sıbyan, Silivri’de cami, imaret, mektep ve medrese, Belgrat’ta imaret, Konya’da mescit, imaret ve tekke, Aksaray vilayetinde mektep, Gülek Kalesi civarında zaviye ve ribat, bilinen hayratı arasındadır. Piri Mehmed Paşa, bu kadar çok ve dağınık hayratı için, Anadolu ve Rumeli’de pek çok arazi ve emlak vakfetti.
Piri Mehmed Paşanın yetiştirdiği devlet adamları arasında en meşhurları, Veziriazam Lütfi Paşa ile Koca Nişancı Celalzade Mustafa Beydir.