1826’da Babıali Mektubi Kalemine memur oldu. 1827’de Osmanlı-Rus Harbi esnasında, sefere memur edilen Sadrazam Selim Mehmed Paşa, onu ordu katipliğine getirerek, beraberinde götürdü. Sefer dönüşü, Pertev Efendinin tavsiyesiyle, Sultan İkinci Mahmud Hanın iltifatına kavuştu ve Fransızca öğrenmesi tavsiye olundu. Maaşı 1500 kuruşa çıkarıldığı gibi, amedi odası hulefalığına tayin edildi. 1829’da Girit Adası ianesine teşvik memuriyetiyle Mısır Valisi, Kavalalı Mehmed Ali Paşaya gönderilen Pertev Paşayla birlikte Mısır’a gitti. Mısır dönüşünü müteakip, 1831’de amedi vekili, 1832’de asaleten amedi tayin olundu ve yabancı sefirlerle irtibatını artırdı. 1832’de Mısır Valisi Kavalalı Mehmed Ali Paşanın isyanı sonunda, Mısır kuvvetlerinin Kütahya’ya kadar ilerlemesi üzerine, Mart 1833’te Mehmed Ali Paşanın oğlu İbrahim Paşayla görüşmek üzere gönderildi.
Varılan antlaşma neticesinde, Reşid Beyin, Şam ve Halep eyaletlerinden başka, Fransız maslahatgüzarının tesirinde kalarak, Adana muhassıllığını da İbrahim Paşaya vermesi Sultan İkinci Mahmud Hanın hiddetine sebep oldu. Fakat bazı dostlarının teşebbüsleri neticesinde affedildi.
Reşid Bey, daimi sefaretlerin kurulmasından sonra 1834 senesi Temmuz ayında, fevkalade orta elçilikle Paris’e gönderildi. Reşid Bey, iyi bir tahsil görmediği, İslam bilgilerinden ve milli meziyetlerden mahrum olduğu için kısa zamanda Avrupai fikirlerin tesirinde kaldı. 1835 yılı Mart ayı sonlarında, elçilik tercümanı Ruheddin Efendiyi Paris’te maslahatgüzar bırakarak, İstanbul’a döndü.
İstanbul’a gelişinden üç ay kadar sonra, büyükelçilikle tekrar Paris’e, sonra Eylül 1836’da, Londra büyükelçiliğine nakledildi ve hariciye müsteşarlığı payesi verildi. Londra’da sefirliği sırasında Lord Stratford Redcliff Rading ile dostluk kurup, mason locasına girdi.
Mustafa Reşid Bey, 1837’de müşir rütbesi verilerek hariciye nazırlığına tayin edildi. Hariciye nazırlığı sırasında, Sultan İkinci Mahmud Hana, Avrupai tarzda ıslahatlar yapılması teklifinde bulundu. Batılıların, Osmanlı Devletine, bilhassa Müslüman ve Hıristiyan tebaa arasında eşitlik gözetilmediği için düşman olduğunu, Müslim ve gayrimüslim ayrılığının kaldırılması gerektiğini, bu hususlarla ilgili yapılacak ıslahatı, bir hatt-ı hümayunla ilan etmesini teklif etti. Hazırladığı layihada bu ıslahatın esaslarını padişaha arz etti. Ancak, Reşid Beyin anlattıklarının İngiliz isteklerinin aynısı olduğunu bilen İkinci Mahmud Han, bunu reddetti.
Mustafa Reşid Paşa, hariciye nazırlığını bilfiil idare ettiği bu dönemde, İngilizlerle, Osmanlı Devletini iktisadi bakımdan çökertecek Baltalimanı Antlaşmasını imzaladı (1838). Baltalimanı Antlaşmasının imzalanmasıyla, Osmanlı Devletiyle İngiltere arasında anlaşmazlığa yol açan hususlar, İngiltere’nin lehine çözülmüş oldu. Antlaşma yürürlüğe girdikten sonra; ötedenberi Osmanlı Devletinde uygulanmakta olan tekeller kaldırılınca, Osmanlı hazinesi, önemli bir gelir kaynağından mahrum edildi. Ayrıca, iç ticaret, Osmanlı vatandaşlarına münhasır olmaktan çıkarılarak istisnasız bir şekilde İngiliz tüccarlarına verildi. Bir de bu antlaşmaya, antlaşma şartlarını isteyen bütün devletlere de istisnasız uygulanacağı hükmü eklendi. Avusturya başbakanının; “İşte Osmanlı şimdi bitti” diye ifade ettiği Baltalimanı Antlaşması, esnaf ve tüccarlarımızı uşaklığa; devletimizi de borç bataklığına sürükledi (Bkz. Baltalimanı Antlaşması).
Mustafa Reşid Paşa, 1838 Ağustos’unda hariciye nazırlığı uhdesinde kalmak üzere Londra büyükelçiliğine tayin olunarak, İstanbul’dan uzaklaştırıldı. Reşid Paşa; “...Türkiye için en büyük iş, reaya meselesidir. Eğer reayaya verilmesi gereken hak ve hürriyetlerden bahsetsem, ülkemde bana kötü bir Müslüman gözüyle bakılır. Halbuki İslamlığın kurtuluşu reayanın hür ve mesud olmasına bağlıdır. Bu konuda yüksek sesle konuşmak, Avrupa devletlerine düşer. İmparatorlukta (Osmanlı Devletinde), Hıristiyanlar üzerindeki baskı için sesinizi çıkaramaz mısınız? Ödeyemedikleri haraç için zavallılar horlanmakta ve ezilmektedir. Bu uygulamalar, sizin adil bir vergi dağılımı istemenizi gerektiriyor. Reaya, haraç yüzünden isyan etmekte ve düzenli vergi istemektedir. Vergi sistemi, Hıristiyanlar için yerleşirse, Müslümanlara da bunu kabul ettirmek için önemli bir adım atılmış olacaktır. Böylece İmparatorluğun yenileşmesi için ilk mesafe alınmış olacaktır...” (Fransız Dışişleri Bakanlığı Arşivi, Turque, Documents et Memoires, volume-44) diyerek batılı devletleri Osmanlı Devletine müdahaleye çağırıyordu.
Reşid Paşa, ayrıca, kendisinin ve reformlarının, Osmanlı Devletindeki başarısının Mehmed Ali Paşanın başarısızlığı nispetinde olacağını biliyordu. Zira, Mehmed Ali Paşa, Mısır’da başarılı reformlar yapmış, batıya yanaşmadan da güçlü bir idarenin kurulabileceğini göstermişti. Reşid Paşa ise, imparatorluktaki batılılaşmanın sembolü durumundaydı. Mehmed Ali Paşa, mağlup edilmediği takdirde, Suriye’ye de hakim olacak, devlet içindeki tesir ve nüfuzu artacaktı. Bu durumun ise kendi siyasi hayatının sonunu getireceğini düşünen Reşid Paşa, büyük tavizler verme pahasına da olsa Mısır meselesine Avrupa devletlerinin müdahalesini istedi. Onun bu tutumu, Sultan İkinci Mahmud Hanın, onu İstanbul’a çağırtmasına ve idamına irade çıkarmasına sebep oldu. Fakat, İstanbul’daki dostları vasıtasıyla, Paris’e geldiğinde idamı haberini öğrenip gelmekten vazgeçti. Sultan İkinci Mahmud Hanın vefatı üzerine tahta çıkan yeni padişah Abdülmecid Hanın cülusunu tebrik etmek üzere, Ağustos 1839 başında İstanbul’a geldi. Osmanlı Devleti o sırada en buhranlı dönemlerinden birini yaşıyordu.
Bu durumu fırsat bilen Reşid Paşa, İngiltere’de esaslarını tespit ettiği reformları Avrupalıların ve bilhassa İngilizlerin yardımını sağlamak gibi bir bahaneyle, 16 yaşındaki genç padişah Sultan Abdülmecid’e kabul ettirerek Gülhane Hatt-ı Hümayunu adıyla meşhur olan Tanzimat Fermanını yayınlattı. (Bkz. Gülhane Hatt-ı Hümayunu)
Gülhane meydanında Reşid Paşanın ilan ettiği bu ferman, yozlaşma ve manevi değerlerden uzaklaşmaya yol açtı. Böylece, Koca Osmanlı Devletinin içerden yıkılması, parçalanması planlarının birinci ve en tesirli adımı atıldı.
Bundan sonra Osmanlı İmparatorluğunu yıkmak için anlaşanların oyununun ikinci perdesi açıldı. 15 Temmuz 1840’ta İngiltere, Rusya, Avusturya ve Prusya arasında Londra Antlaşması imza edildi. Buna göre, Mehmed Ali Paşa, Girit, Adana, Suriye, Hicaz ve Lübnan bölgesini derhal boşaltacak, ordusunu ve donanmasını dağıtacak ve yalnız Mısır Valiliğiyle iktifa edecekti. Şayet on gün içerisinde bu şartları kabul etmezse, adı geçen devletler müdahalede bulunacaktı. Reşid Paşa, Londra Antlaşmasının ültimatomlarını tebliğ etmek üzere müsteşarı Sadık Beyi, Kahire’ye yolladı. Mehmed Ali Paşa ise, Sadık Beye; padişahın herhangi bir fermanına karşı boynunun kıldan ince olduğunu söyleyerek, yabancı devletlerin bu gibi tehditlerinin Osmanlı Devletinin işlerine müdahale olacağını, kendisinin bizzat padişahla görüşmeye hazır olduğunu belirtip ültimatomları reddetti. Reşid Paşa, Mehmed Ali Paşanın antlaşma tekliflerini dikkate bile almadan dört devletten Londra Antlaşmasının hükümlerine uymalarını istedi. Nitekim harekete geçen müttefik kuvvetler, 13 Kasımda Halep’e ve 29 Aralıkta Şam’a girdiler. Mısır kuvvetleri, bozularak geri çekildi. Bu andan itibaren, tarihi İngiliz siyaseti bir defa daha tekerrür etti. Londra Antlaşmasına göre, Mısır ve Suriye’nin de Osmanlılara bırakılması icab ederken, bu bölgede güçsüz ve merkezden uzak bir yönetimin bulunması İngiliz menfaatine daha uygun görüldü ve bu eyaletler Mehmed Ali Paşaya verildi. Ciddi bir ordu ve donanmadan mahrum bulunan Osmanlı Devleti, bu emr-i vakiyi kabul etmek zorunda kaldı ve 24 Mayıs 1841’de Mısır’ın statüsüyle ilgili ferman yayınlandı.
Bu arada Mustafa Reşid Paşa ile Mehmed Ali Paşa arasında yeni ihtilafların ortaya çıkması üzerine tekrar yabancı devletlerin müdahalesine meydan vermek istemeyen padişah, Reşid Paşayı hariciye nazırlığından azletti ve Temmuz 1841’de Paris elçiliğine gönderdi.
Paris’te bulunduğu sırada sağlık durumunun iyi olmadığından şikayet eden Mustafa Reşid Paşa, İstanbul’a dönmek istedi, fakat bu isteği kabul edilmedi. Aşırı ısrarı üzerine İstanbul’a dönmesine müsaade edildi. Paris’ten İstanbul’a döndüğü sırada, Edirne valiliğine tayin edildiyse de gitmedi. İki yıl kadar memuriyetten uzak kaldı. Nihayet 1843 yılı sonlarında tekrar Paris elçiliğine gönderildi. 1844 senesi sonlarında ikinci defa hariciye nazırlığına getirildi.
Bir müddet bu görevde kalan Reşid Paşa, bilhassa İngilizlerin yoğun baskı ve faaliyeti sonucu 28 Eylül 1846’da sadrazamlığa getirildi. İş başına gelir gelmez İskoç mason teşkilatı üyesi Lord Rading ile büyük vilayetlerde mason locaları açtırmaya devam etti. Böylece, Osmanlı Devletinin parçalanması, yıkılması için açılan casusluk ve hıyanet ocakları çalışmaya başladı.
Bu senelerde Avrupa’da fizik, kimya üzerinde dev adımlar atılıyor, yeni buluşlar, ilerlemeler oluyor, büyük fabrikalar, teknik üniversiteler kuruluyordu. Osmanlılarda ise, bunların hiçbiri yapılmadı. Hatta Mustafa Reşid Paşa, Fatih devrinden beri medreselerde okutulmakta olan fen, matematik derslerini, büsbütün kaldırdı. “Din adamlarına fen bilgisi lazım değildir” diyerek, kültürlü, bilgili alimlerin yetişmesini engelledi. Mustafa Reşid Paşa, bir yıl yedi ay devam eden bu vazifeden, 27 Nisan 1848’de Sultan Abdülmecid Han tarafından azledildi. Fakat üç buçuk ay sonra tekrar sadrazamlığa getirildi. Üç buçuk yıl süren bu sadareti sırasında Fransız akademisi örnek alınarak kurulan Encümen-i Daniş açıldı. Bu sadaretten de 26 Ocak 1852’de azledilerek, Meclis-i vala reisliğine getirildi. Mustafa Reşid Paşa, sadaretten uzaklaştırılmasının üzerinden kırk gün geçtikten sonra üçüncü defa sadrazamlığa getirildi. Beş ay kadar süren bu sadaretten de Damad Fethi Paşa ile aralarında meydana gelen ihtilaf üzerine azledildi. Yerine, Âli Paşa getirildi.
Reşid Paşa ile Âli Paşa şahsi hırslar yüzünden birbirleriyle çekişirken, bu durumdan faydalanan İngiltere, Hindistan’daki büyük İslam devleti Gürganiye’yi parçalamak ve Asya’daki Müslümanları başsız bırakmak istiyordu. Bu arada kendisine engel olacağından çekindiği Osmanlı Devletini başka meselelerle meşgul etmek için, Rusya’yı devamlı tahrik ederek bir Osmanlı-Rus Harbi çıkarmaya çalışıyordu. Sadrazam Mustafa Reşid Paşayı kandıran İngilizler, onun Rusya’ya karşı düşmanca tavır takınmasını sağladılar. Neticede İngiltere’nin tahrikleri sonucu Rusya, Eflak ve Boğdan’ı işgal etti. 4 Ekim 1853’te Rusya’ya harp ilan edildi. 23 Ekim 1853’de Kırım Savaşı olarak bilinen harp fiilen başlamış oldu.
Yaklaşık üç yıl devam eden ve 30 Mart 1856’da Paris Antlaşmasıyla sona eren Kırım Savaşı, Osmanlı Devletinin toprak kaybına sebep olmamasına rağmen, siyasi olarak aleyhine oldu. Devlet, iktisaden çöktü. Osmanlı Devletini Rusya ile meşgul eden İngiltere, az bir kuvvetle Osmanlı Devleti yanında savaşa girip asıl maksadını gizledi ve büyük devletlerin dikkatini o yöne çekerek Hindistan’daki Gürganiye İslam Devletini yıktı. Topraklarını işgal ederek, Hindistan hazinelerine sahip oldu ve ticaretini geliştirdi. Ayrıca, Osmanlıyı kullanarak, Rusların sıcak denizlere inmesini de önledi.
Öte yandan sıkıntı içerisine düşen Osmanlı Devleti, yine Mustafa Reşid Paşanın dördüncü sadareti zamanında ilk defa borçlandı.
Mustafa Reşid Paşa, 4 Mayıs 1855’te sadrazamlıktan azledilerek yerine, tekrar Âli Paşa getirildi. Âli Paşanın yaptığı her icraatı şiddetle tenkit etmeye başladı. Sadece iktidar hırsı sebebiyle, Âli Paşanın hazırladığı Hıristiyanlara daha fazla imtiyazlar tanıyan Islahat Fermanına, şiddetle karşı çıktı.
Sultan Abdülmecid Han, kaht-ı rical (adam kıtlığı) yüzünden, İngiliz elçisinin de tavassut ve teşvikiyle 1 Kasım 1856’da Mustafa Reşid Paşayı beşinci defa sadrazamlığa getirdi. Âli Paşanın sadaretten ayrılmasını hazmedemeyen Fransa hükümeti, Boğdan seçimlerine fesat karıştırıldığını iddia ederek, iptalini istedi. Osmanlı Devletiyle siyasi münasebetlerini kesmeye kalkıştı. Fransa ve İngiltere hariciyelerinin birbirleriyle temas ederek seçimin feshini kararlaştırmaları üzerine, Sultan Abdülmecid Han, sadrazamı azlederek işin önünü almak istedi. Beşinci sadaretten 6 Ağustos 1857’de azledilen Mustafa Reşid Paşa, Meclis-i Tanzimat reisliğine naklolunduysa da bir ay içinde oradan da alındı. 22 Ekim 1857’de altıncı ve son defa sadarete getirildi ise de, iki ay kadar sonra hastalandı. Bir müddet Babıali’ye gidemedi. 7 Ocak 1858 Perşembe günü, hamamda geçirdiği kalp krizinden öldü. Beyazıt'ta Okçular Caddesindeki türbeye defnedildi.
Hepsi Sultan Abdülmecid Han zamanında, aralıklarla toplam altı sene sekiz ay on dokuz gün sadrazam olan Reşid Paşa, Gülhane Hatt-ı Hümayununu hazırlayıp ilan ettirmekle; Osmanlı Devletinin temeline dinamit koydu ve kaht-ı rical (adam kıtlığı) devrinin açılmasına, Osmanlı Devletinin boynuna “Hasta adam” yaftasının takılmasına sebep oldu.
Netice itibariyle, Reşid Paşa, iyi bir eğitim görmemiş, milli ve manevi değerlerden yoksun yetişmiştir. Osmanlı Devletinin idarecilerinin en önemli özelliklerinden biri, önce devlete sadakat vasfıdır. Reşid Paşa, bu vasıftan mahrumdu. Masonlukta yüksek derece sahibi olması, bu mahrumiyetine eklenince, devlet için zararı telafi edilemeyecek sonuçlar meydana getirdi. Nitekim Reşid Paşadan sonra, onun yetiştirmeleri ve ardından da İttihat ve Terakki mensupları, devletin kısa zamanda yıkılmasını sağladılar. Bugünkü sosyal hastalıkların çoğunda, onun açtığı yıkım hareketinin payı büyüktür.
Batılıların Reşid Paşa hakkında düşünceleri şu şekildeydi. Fransız elçisi Pontois, Paşayı; “Reşid Paşada kendini gösterme ve yükselme merakı aşırıdır. Bu yönü biraz övülür ve pohpohlanırsa, büyük taviz elde etmek için küçük şeyler üzerine tavizler verilirse, ondan her şey elde edilebilir” diye tarif etmektedir. Avusturyalı Goizot ise; “Mustafa Reşid Paşada, ülkesinde yapmak istediği işlerin başarısı için, çok lüzumlu olan vasıflardan biri eksiktir. Türkiye’de güçlü bir ıslahatçı olmak için Türklük vasfı lazımdır. Onda ise bu vasıf çok azdı. Gençliğinden itibaren, Türkiye’nin Avrupa ile münasebetleri konusuyla ilgilenmiştir. O daha çok Avrupalı bir diplomata benziyordu” diye vasıflandırıyordu.