Varlıklı bir aileden geliyordu.Babasından büyük bir ticari miras devraldı.Ama işadamlığında başarılı olamayınca siyasetle ilgilenmeye başladı.1951-1953 arasında Katanga Eyalet Meclisi`nde görev yapan az sayıda Kongolu arasında yer aldı.1959`da Conakat (Confí©dí©ration des associations tribales du Katanga-Katanga Kabile Birlikleri Konfederasyonu) başkanı oldu.Tshombe`nin üyesi olduğu güçlü Lunda kabilesine dayanan Conakat, eyaletteki zengin bakır madenlerini elinde tutan Belçikalı maden tekeli Yukarı Katanga Madencilik Birliği`nin desteklediği bir siyasi partiydi.Tshombe 1960`ta Belçika hükümetinin Kongo`ya bağımsızlık verilmesini görüşmek üzere topladığı konferansta Conakat`ın önerisinin sözcülüğünü yaptı.Conakat bağımsız Kongo`nun yarı-özerk eyaletlerden oluşan gevşek bir konfederasyon olmasını öneriyordu.Konferansta Tshombe`nin önerileri de, Joseph Kasavubu gibi federasyondan yana olan öteki temsilcilerin önerileri de reddedilirken Patrice Lumumba`nın güçlü bir merkezi cumhuriyet tasarısı kabul edildi.
Mayıs 1960`ta yapılan ilk genel seçimde Conakat parlamentodaki 1937 sandalyeden yalnızca 8`ini kazanmasına karşın, müttefikleriyle birlikte Katanga Eyalet Meclisi`nde çoğunluğu sağladı.Böylece Tshombe eyalet başkanı oldu.Başlangıçta Lumumba`nın ulusal hükümet hükümetini kabul etmiş görünmekle birlikte, bağımsızlık ilanından iki hafta sonra Halk Gücü adlı milis örgütünün giriştiği ayaklanmayı bahane ederek Katanga`nın bağımsızlığını ilan etti.Kongo başbakanı Lumumba`nın Cumhurbaşkanı Kasavubu ve ordu tarafından Eylül 1960`ta zorla görevden uzaklaştırılmasından sonra Katanga`nın cumhuriyetten ayrılması konusunda Kasavubu`yla yaptığı görüşmeleri sürdürmedi.Ocak 1961`de Lumumba`nın işkence edilerek öldürülmesinde Tshombe`nin de payı olduğu kanısı oldukça yaygındır.
Tshombe kurduğu devletin uluslararası alanda tanınması için harcadığı çabalardan bir sonuç alamadı.Ocak 1963`te Birleşmiş Milletler askeri gücünün Katanga`ya müdahale ederek askerlerini yenilgiye uğratmasından sonra İspanya`ya kaçtı.1964`te Kongo`nun doğusunda baş gösteren bir ayaklanmayı bastırmak üzere başbakanlığı üstlenmesi için Başkan Kasavubu tarafından sürgünden çağrıldı.Ayaklanmacılara karşı paralı beyaz askerleri kullandığı gerekçesiyle 1965`te görevden uzaklaştırıldı.Bu arada, görevden uzaklaştırılmasına Kasavubu`ya karşı bir komploya karışmasının yol açtığı da öne sürüldü.Tshombe bundan sonra İspanya`ya döndü.1967`de gıyabında idama mahkum edildi.Aynı yıl Kongo`ya dönmeye hazırlandığı yönünde söylentiler çıktığı sırada uçağı kaçırılarak Cezayir`e götürüldü.Cezayir hükümeti Kongo cumhurbaşkanı Joseph Mobutu`nun, suçluların iadesi kuralına uygun olarak Tshombe`nin Kongo yetkililerine teslim edilerek yargılanması istemini kabul etmedi.Tshombe ömrünün sonuna kadar Cezayir kenti yakınlarında bir evde gösetim altında tutuldu.
