Enderun'da eğitim ve öğretimini tamamlayan Lütfi Paşa, Osmanlı Sultanı İkinci Bayezid Han (1481-1512) devrinin son zamanlarında çuhadar iken, Yavuz Sultan Selim Hanın 1512’de tahta geçmesiyle, müteferrika oldu. Yavuz Sultan Selim Han (1512-1520) devrinde çeşnigirbaşı, kapıcıbaşı ve miralem vazifeleri verildi. Bu vazifelerinde Sultan’ın takdirini kazandı. Kastamonu ve Aydın sancakbeyliklerinde bulundu. Kanuni ile birlikte Rodos’un Fethine iştirak etti (1522). Yanya sancakbeyi iken Viyana Kuşatmasına katıldı (1529). 1533’te Karaman beylerbeyi oldu. Irakeyn Seferine katıldı (1533-1536). Önce Anadolu, peşinden Rumeli beylerbeyliğine getirildi(1536). Kısa bir müddet sonra, üçüncü vezirliğe tayin olundu. 1537’de Kaptan-ı Derya Barbaros Hayreddin Paşanın iki yüz seksen gemilik Korfu Seferine serdar olarak katıldı. Korfu Seferinde Kanuni Sultan Süleyman Han, Avlonya’da bulunurken, LütfiiPaşa da İtalya sahillerinde, Osmanlının yokluğunda Akdeniz’i kana boyayan korsanları ve Haçlı donanmalarını aradı. Otranto ve Castro kalelerini tahrip ederek, donanmayla İstanbul’a döndü. 1538’de İkinci vezirliğe tayin edildi. Kanuni Sultan Süleyman Han ile Boğdan Seferine katıldı. Bu sefer esnasında Prut Nehri üzerinde köprü inşa ettirerek Mimar Sinan’ı Sultan’a tanıttı. Boğdan Seferi sonunda 13 Temmuz 1539 tarihinde veziriazamlığa tayin edildi. Yavuz Sultan Selim’in kızı ve Kanuni Sultan Süleyman Hanın kız kardeşi Şahi Sultan ile evlenerek Osmanlı hanedanına damad oldu. 1541 Nisanında emekli olduktan sonra, Dimetoka’da ilim ile meşgul olup, kıymetli eserler yazdı. Emekli haslarıyla geçinerek, vefatına kadar Dimetoka’da oturan Lütfi Paşa, hacca da gitmiştir.
İyi bir idareci, teşkilatçı, kumandan olan Damad Lütfi Paşa, Enderun'daki eğitim ve öğretiminin yanında tayin olunduğu çevrenin alim ve şairleri ile sıkı münasebet kurarak, ilmini artırmıştır. Arap edebiyatı, fıkıh, hadis, tarih ve diğer ilimlerin yanında tıp ilmini de bildiğinden, Arapça ve Türkçe kitaplar yazmış, tercümeler yapmıştır. 1554 senesine kadar Osmanlı tarihini ihtiva eden Tevarih-i Âl-i Osman, vezirlerin ve devlet adamlarının uyacağı kaidelerden bahseden Âsafname, tıp ve dini ilimleri konu edinen Tuhfetü’t-Talibin Kitab-ül-Es’ile ve’l-Ecvibe, Tenbih-ül-Gafilin ve Tekidü’s-Salikin, Kitabü’l-Künuz fi’l-Letaifi’r-Rumuz, Zübdetü’l-Mesail fi’l-İtikadat ve’l-İbadat dahil yirmiye yakın eser te’lif ve tercüme etmiştir.