1555 yılında Filistin-Safed Sancakbeyliğine gönderildi. Bir sene bu vazifede kaldıktan sonra, Manisa Valisi Şehzade Selim’in (İkinci Selim Han) lalalığına tayin edildi. 14 Eylül 1560’ta önce Budin-Pojega Sancakbeyi, sonra da Van Beylerbeyi oldu. Erzurum, Halep ve Şam beylerbeyliklerinde de bulunan Lala Mustafa Paşa, 1567’de Yemen’de Zeydi imamlarından Topal Mutahhar’ın isyan çıkarması üzerine, vezaret payesi verilerek bölgeye serdar tayin edildi. Mısır’da Yemen harekatının hazırlıkları ile meşgulken, yerine Koca Sinan Paşa tayin edilip İstanbul’a çağrıldı ve altıncı vezir olarak Divan-ı Hümayuna girdi.
15 Mayıs 1570’de Kıbrıs’ın fethi ile görevlendirildi. 1570 Mayıs’ında adaya asker çıkardı. Önce Lefkoşe ve sonra Magosa’da yaptığı şiddetli çarpışmalar ve muhasaradan sonra bir yıl içinde kaleyi fethetti. Anadolu Türklerini yerleştirip idari teşkilatı kurduktan sonra, 15 Eylül 1571’de adadan ayrıldı ve büyük karşılama merasimi, gürleyen top sesleri arasında İstanbul’a geldi.
1578 yılında İran orduları tarafından ülkeleri istila edilen sünni Dağıstan, Şirvan ve Gürcistan beylerinin ağır İran tazyikleri karşısında Osmanlı Devletinden yardım istemeleri ve İran kuvvetlerinin Irak’ta Osmanlı topraklarına tecavüz ederek 29 Mayıs 1555 Amasya antlaşmasını bozmaları üzerine, İran’a karşı harbe karar verildi. Divan-ı Hümayunda yapılan toplantı sonunda tecrübeli vezir Lala Mustafa Paşa, İran Serdarı tayin edildi.
5 Nisan 1578’de İstanbul’dan hareketle yola çıkan Lala Mustafa Paşa, orduyu Erzurum’da topladı. Bu arada Diyarbekir kışlağında bulunan Habeş ve Yemen fetihlerinin meşhur kumandanı, zamanın deha sahibi Özdemiroğlu Osman Paşayı da, maiyetine aldı. Erzurum’dan hareketle Ardahan yolundan ilerleyen Osmanlı orduları; Çıldır, Koyungeçidi, Şamahı savaşlarında İran’a büyük darbeler vurarak Kuzey azerbaycan, Kafkasya ve Dağıstan’ı fethettiler. 30 Eylül 1579’da Sokullu Mehmed Paşanın şehid edilmesi üzerine, ikinci vezirliğe yükseltilip İstanbul’a çağrıldı. Bunun üzerine Koca Sinan Paşa, İran Serdarı oldu.
İstanbul’a dönmesinden bir müddet sonra Sadrazam Ahmed Paşa vefat edince vekil-i saltanat unvanıyla sadrazam oldu. Üç ay dokuz gün sonra bu görevdeyken 7 Ağustos 1580’de vefat etti. Eyüp Sultan’da vefatından bir müddet önce hazırlattığı mezarına defnedildi.
Yavuz Sultan Selim, Kanuni Sultan Süleyman, İkinci Selim ve Üçüncü Mura devirlerinde, Osmanlı Devletine hizmet eden Lala Mustafa Paşa, ilk evliliğini Mısır Memluk Hükümdarı Kansu Gavri’nin oğlu Mehmed Beyin kızı Fatma Hatunla yaptı. Bu evliliğinden olan oğlu Mehmed Paşa, babasının vefatından beş yıl önce Halep Beylerbeyi iken vefat etti. İkinci evliliğini Kanuni Sultan Süleyman Hanın oğlu, Şehzade Mehmed’in kızı Hüma Sultan ile yaptı. Bu evliliğinden de Sultanzade Abdülbaki Bey isimli bir oğlu oldu.
Lala Mustafa Paşa; büyük bir kumandan, iyi bir devlet adamıydı. Osmanlı Devletinin en ihtişamlı devirlerinde, devlete yüksek kademelerde hizmet etme imkanını bulması, zeki ve iyi bir idareci olduğunun en açık delilidir. İlk büyük başarısını Kıbrıs Serdarlığında gösterdiğinden, Kıbrıs Fatihi diye tanındı. İran Serdarlığında da büyük muvaffakiyetler sağladı. Peçevi İbrahim Efendi, Tarih’inde; “İranlılar, ondan yedikleri dayağı hiçbir serdardan yemediler!” diye başarılarını övmektedir.
Lala Mustafa Paşanın idaredeki hizmetleri kadar önemli olan diğer bir hizmeti de, Osmanlı Devletinin birçok yerini inanılmaz derecede, abide ve hayır eserleriyle donatmasıdır. Başta Kıbrıs ve Kafkasya fetihlerindeki ganimet hissesi olmak üzere, elde ettiği büyük serveti bu yolda harcadı. Konya’da Şehzade Selim’in lalasıyken Ilgın’da cami, bedesten, kervansaray, Erzurum’da beylerbeyi iken Lala Mustafa Camii, Şam’da beylerbeyi iken üç yüz altmış odalı Lala Paşa Hanı ve Hamamı, tekke, Kunaytira’da cami ve imaret, Kıbrıs Seferi serdarlığında Lefkoşe’de açtığı hazret-i Ömer Camiine vakıflar, İran Seferi serdarı iken, Kars ve Tiflis’te yaptırdığı camiler hayratından bazılarıdır. Hicaz bölgesinde Mekke ve Medine’de de bazı hayratı vardır.
