Birinci Dünya Savaşından sonra, Türkiye’nin düşman işgalinden kurtulması için, Anadolu’da milli kurtuluş hareketinin başlatılması gerektiğine inananlar arasında yer aldı. 8 Mayıs 1919’da askerlikten ayrıldı ve Mustafa Kemal’in arkasından Anadolu’ya geçti. Amasya Tamiminin hazırlanmasında bulundu. Erzurum Kongresinde Heyet-i Temsiliye'ye seçildi. Sivas Kongresinde başkan yardımcılığı vazifesini yürüttü. 12 Ocak 1920’de toplanan son Osmanlı Meclis-i Mebusanı'na, Sivas Mebusu olarak katıldı. Mecliste, Anadolu ve Rumeli Müdafaa-i Hukuk Cemiyeti adına Felah-ı Vatan Grubunu kurdu. Sivas Kongresi kararlarının ana hatlarıyla yer aldığı Misak-ı Milli'nin kabul edilmesinde tesirli rol aldı. 16 Mart 1920’de, Osmanlı Meclis-i Mebusanı'na, İngiliz işgal kuvvetleri tarafından düzenlenen baskın sonrasında, İngilizler tarafından tutuklanarak, Malta’ya sürgün edildi. 16 Mart 1921’de Lord Curzon’un yeğeni binbaşı Rawlinson’la değiştirilerek serbest bırakıldı. 11 Kasım 1921’de Ankara’ya gitti ve Sivas milletvekili olarak TBMM’ye katıldı. Nafia Vekili olarak vazifelendirildi. 21 Kasım’da, TBMM başkan yardımcılığına seçilerek her iki vazifeyi birlikte yürüttü. 12 Temmuz 1922’de başvekil (başbakan) oldu. Bu vazifedeyken başlayan Lozan Barış Konferansının ön hazırlıklarını yaptı. TBMM’de Mustafa Kemal’e karşı muhalefeti teşkil eden grup içinde yer aldı. Lozan Konferansında Türkiye baştemsilcisi ve Dışişleri Bakanı İsmet Paşayla (İnönü) anlaşmazlığa düşünce, 4 Ağustos 1923’te başbakanlık vazifesinden ayrıldı. Halifeliğin kaldırılmasının gündemde olduğu günlerde, İstanbul’da bulunan son halife Abdülmecid Efendiyle görüştüğü için, hilafet ve saltanat taraftarıdır diye, sert tenkitlere hedef oldu. Halk Fırkasından (Cumhuriyet Halk Partisi) ayrılan milletvekilleriyle birlikte Terakkiperver Cumhuriyet Fırkasını 17 Kasım 1924’te kurdu. Böylece TBMM içinde ilk muhalefet partisinin kuruluşunda yer almak suretiyle dikkatleri üzerine topladı.
Kazım Karabekir’in başkanlığını, Ali Fuad Cebesoy’un genel sekreterliğini yaptığı Terakkiperver Cumhuriyet Fırkasının genel başkan vekilliğini yürüten Rauf Orbay, TBMM’de etkili bir grup meydana getirerek, İsmet Paşayı başvekillikten çekilmeye zorladı. Muhalefette aktif bir rol üstlenmesinden dolayı, Şeyh Said Ayaklanmasının kışkırtıcıları arasında gösterilen Terakkiperver Cumhuriyet Fırkası, 3 Haziran 1925’te kapatıldı. Baskıların yoğunlaştığı bu dönemde, tedavi gayesiyle Avusturya’ya giden Hüseyin Rauf Orbay, Haziran 1926’da meydana gelen İzmir Suikastı olayı sebebiyle gıyabında yargılanarak on yıl hapse mahkum edildi.
1935’te çıkarılan genel aftan sonra Türkiye’ye dönen Rauf Orbay, Ali Fuad Cebesoy aracılığıyla Atatürk tarafından Ankara’ya çağırıldı. Hakkındaki suçlamanın kaldırılması üzerine, yeniden İstanbul’a döndü. Askeri Yargıtay tarafından hakkında beraat kararı verilmesinden sonra, 1939’da Kastamonu milletvekili seçilerek TBMM’ye girdi. 1942’de Londra büyükelçiliğine tayin edildi. İki yıl müddetle bu vazifeyi sürdürdükten sonra, Dışişleri Bakanlığıyla anlaşmazlığa düşerek, 1944’te vazifesinden ve devlet memurluğundan ayrıldı. Bundan sonraki hayatını siyasetten uzak olarak geçirdi. 16 Temmuz 1964 tarihinde İstanbul’da öldü.
