Sultan İkinci Osman Hanın Lehistan Seferinde bulundu. Hotin önündeki savaşta meşhur gazilerden Karakaş Mehmed Paşanın düşmana hücumu esnasında, ona yardım etmeyerek şehid düşmesine sebep olduğundan azledildi (Ağustos 1621).
İkinci Osman vakası sırasında, Dilaver Paşanın ocaklılar tarafından öldürülmesi üzerine ikinci defa Veziriazamlığa getirildi. Ancak isyan giderek büyüdü. Sultan Osman, Üsküdar’a geçip Bursa’ya gitmek istediyse de Hüseyin Paşa ile Bostancıbaşı bunu uygun bulmadılar ve Padişahın Ağa Kapısına gitmesini istediler. Hüseyin Paşa, Şehzadebaşı’ndaki yeniçerileri ikna ederek Sultan Osman’ı Ağa Kapısına götürdü. Ancak Sultan Osman, Ağa Kapısından alınıp Orta Camiye götürüldüğü esnada Hüseyin Paşayı yakalayan asi yeniçeriler derhal öldürdüler. O ölüm anında; “Yoldaşlar, padişahınız Ocağınıza sığındı, mürüvvet sizindir, padişahınızı bu hakarete layık görmeyin!” diye yalvardı.
Sultan İkinci Osman Han, Yeni Odalara getirildiği sırada, yolda Hüseyin Paşanın cesedini görünce ağlayarak; “Bu mazlum, bi-günah idi. Her zaman bana kul hakkında iyilik söylerdi. Bunun sözünü dinleseydim başıma bu işler gelmezdi!” demiştir.
Hüseyin Paşa, Beşiktaş’ta Yahya Efendi Türbesi mezarlığına defnedildi. Paşanın, memleketi Ohri’de pek çok hayırlı eserleri mevcuttur. Ayrıca Çırağan Sarayının bulunduğu yerde bir mevlevihane yaptırmıştır.
