Esma Sultan 1778 yılında doğdu. Doğduğu zaman babası I. Abdülhamit tahtta bulunuyordu. Annesi ise I. Abdülhamit`in eşlerinden biri olan dördüncü kadınefendi Ayşe Seniyeperver Sultan`dı. Ayşe Seniyeperver Sultan 1 yıl sonra erkek kardeşi Mustafa`yı doğurdu. Ancak I. Abdülhamit 1789 yılında öldüğünde oğlu Mustafa henüz 10 yaşında olduğu için tahta Esma Sultan ile Mustafa`nın amca oğlu olan III. Selim geçti.
Esma Sultan 1792 yılında henüz 14 yaşındayken 35 yaşındaki III. Selim`in çok yakın arkadaşı Kaptan-ı Derya Küçük Hüseyin Paşa ile evlendi. Osmanlı Devleti`nin en önemli görevlerinden biri olan Kaptan-ı Derya`nın eşi olması nedeniyle Esma Sultan önemli bir nüfuza sahipti. Divanyolu`nda kendine ait bir sarayı, Çamlıca`da, Maçka`da ve Eyüp`te köşkleri, Kuruçeşme`de de bir yalısı vardı. Esma Sultan henüz 25 yaşındayken 1803 yılında eşini kaybetti ve bir daha evlenmedi.
29 Mayıs 1807 tarihinde III. Selim Kabakçı Mustafa isyanı sonucu tahttan indirilince yerine Esma Sultan`ın anne-baba bir olan kardeşi IV. Mustafa geçti. IV. Mustafa ancak 1 yıl tahtta kaldı. Yerine 28 Temmuz 1808 tarihinde gene Esma Sultan`ın kardeşi olan II. Mahmut geçti. Esma Sultan önceleri annesiyle birlikte hem anne hem de baba tarafından kardeşi olan IV. Mustafa`nın padişahlığını destekliyordu. Nitekim 15 Kasım 1808 tarihinde II. Mahmut`u tahttan indirerek IV. Mustafa`yı tekrar tahta geçirmek amacıyla başlatılan ve Alemdar Mustafa Paşa`nın intiharıyla sonuçlanan ayaklanmada önemli bir rol oynadığı ileri sürülmüştür. Ancak II. Mahmut kendisinden başka Osmanlı hanedanından gelen tek erkek olan IV. Mustafa`yı ayaklanmadan 2 gün sonra idam ettirdi. Bazı yeniçeriler II. Mahmut`un saltanatına o kadar karşıydılar ki Esma Sultan`ın padişah yapılması fikri bile ortaya atılmıştı (Enver Ziya Karal). Ancak II. Mahmut tahtta kalmayı başardı. Zamanla Esma Sultan da II. Mahmut`un güvenini kazandı ve II. Mahmut`un 31 yıl süren saltanatı sırasında padişahın en sevdiği kızkardeşi olarak önemli bir rol oynadı.
Esma Sultan`ın döneminde giyimi ve yaşam tarzı ile bir çok zengin İstanbul hanımefendilerine örnek olduğu söylenir. Şu anda Ortaköy`de bulunan sonraları bir yangınla yalnız dış duvarlarının kaldığı Esma Sultan Yalısı da bu Esma Sultan`a aitti. Esma Sultan ayrıca yetenekli bir bestekardı. "Ey afitab-ı bezm-i nur" sözleriyle başlayan bestesi günümüze kadar ulaşmıştır.
Şuanda Çemberlitaş Divanyolu`ndaki Sultan II. Mahmut Türbesi`nin yeri Esma Sultan`ın bir başka yalısının bulunduğu yerdir. Sultan II. Mahmut 1839 yılında vefat edince Esma Sultan`ın isteğiyle naaşı buraya defnedildi. Esma Sultan`ın kendisi de 1848 yılında vefat etti ve aynı yere defnedildi. Yeğenleri Sultan Abdülaziz ve Sultan II. Abdülhamit te aynı yerde yatmaktadırlar.
