Nerede doğduğu ve nereli olduğu bilinmemekle beraber Arnavut olduğu rivayet edilmektedir. Avlonya civarından devşirme olarak getirildi ve sarayda eğitim gördü. Çuhadar iken Yavuz Sultan Selim`in tahta geçmesiyle müteferrikalıkla dış göreve çıktı. Daha sonra sırasıyla çaşnigirbaşı, kapıcıbaşı ve miralemlik gibi vazifelerde bulundu. 1522`den itibaren Aydın, ardından Yanya sancakbeyliği yaptı. Bu görevdeyken 1529`da I. Viyana Kuşatması`na katıldı. 1533`de Karaman Beylerbeyi oldu ve Irakeyn Seferinde başarılı hizmetlerde bulundu. Anadolu Beylerbeyliğine, ardından Rumeli Beylerbeyliğine (1536) tayin edildi. Üçüncü vezirliğe getirildi. 1537 Korfu Seferi sırasında Barbaros Hayrettin Paşa ile beraber donanma serdarı olarak denize açıldı ve İtalya sahillerini vurdu. Bu arada Venediklilere gönderdiği elçinin esir alınması üzerine, Venediklilere savaş açılmasına ve Korfu adasının kuşatılmasına karar verildi. İki hafta kadar devam eden kuşatma Lutfi Paşa`nın zafer beklentisine rağmen padişahın emriyle kaldırıldı. Lütfi Paşa da geri çağırılıp İstanbul`a döndü. Bir müddet sonra ikinci vezirliğe tayin edildi ve Boğdan seferine iştirak etti.
1539`da Ayas Mehmet Paşa`nın vefatı üzerine sadrazam oldu. Yaklaşık iki sene bu görevde kalan Lütfi Paşa, Mayıs 1541`de azledildikten sonra Dimetoka`daki çiftliğine çekildi. 1542`de hacca gitti. Hac dönüşünde yine çiftliğinde daha çok eser telifiyle meşgul olarak yirmi yıl kadar yaşadı. Vefatından sonra yine aynı yerde gömüldü.
Genç yaştan itibaren devlet görevine gelen aynı zamanda Kanuni`nin kız kardeşi Şah Sultan`la kısa süren bir evlilik yaparak saraya damat da oldu. Sadarete geçer geçmez henüz tanınmayan Mimar Sinan`ı saraya takdim etmiş, böylece mimaride bir dönemin başlangıcına vesile olmuştur. Osmanlı haberleşme, ulak sistemi ile ilgili olarak yeni düzenlemeler yapmış ve aksaklıkları gidermeye çalışmıştır. Lütfi Paşa`nın yirmiyi aşan eserlerinin çoğu dini konularda, iki tanesi ise tarihle ilgilidir. En çok bilinen eserlerinden, Tevarih-i Ali Osman, Osmanlı devletinin kuruluşundan 1553`e kadar olan dönemi anlatır. Asafname ise Lütfi Paşa`nın en tanınmış eseri olup, kendisi de Asafname müellifi olarak tarihe geçmiştir. Siyasetname türündeki eser devlet idaresi mesleğine ait tespitler ve bilgiler ihtiva eder.