1588 yılı ortalarında Özbek Hanı Abdullah Han, Safevilere ait Herat’ı zaptedip Meşhed üzerine yürüdü. Şah Abbas, onu durdurmak için Horasan’a hareket edince Osmanlılar, Gence ve Nihavend’i ele geçirdiler. Böylece doğuda Özbek, batıda da Osmanlı kuvvetlerinin tehdidi altında kalan Safevi Devletinde, iç isyanlar da görülmeye başladı. Ülke içindeki emirler, bağımsız hareket ediyor ve isyan hareketlerinde bulunuyorlardı. Şah Abbas, iç isyanları bastırabilmek için, Osmanlılarla anlaşmak istedi. Yapılan görüşmelerden sonra, İran’da hazret-i Peygamberin Eshabına ve halifelerine hakaretten vazgeçilmesi, Sünnilere karşı zulüm ve eziyette bulunulmaması ve tarafların ellerindeki yerlerin aynen muhafazası şartlarıyla bir antlaşma imzalandı. Böylece, Azerbaycan’ın bir kısmı, Şirvan, Gürcistan, Karabağ ve Luristan’ın bir bölümü, Osmanlıların elinde kalıyordu.
Osmanlılarla yapılan bu barış antlaşmasından sonra Şah Abbas, İran’da başkaldırmış olan emirlerle mücadeleye girişti. Devletin merkezi otoritesini kuvvetlendirince, doğuda Maveraünnehir Seferine çıktı. 1597’de Özbek Sultanı Abdullah Hanı, Herat’ta yendi ve Horasan’dan uzaklaştırdı. Böylece, ülkesini huzura kavuşturdu. Osmanlılara karşı koyabilmek için devlet merkezini Kazvin’den İsfahan’a nakletti. Osmanlıları taklit ederek maaşlı, tüfenkli yeni bir ordu kurdu. Şahsevenler adı verilen bu ordunun kaynağını daha çok Gürcü ve Ermeniler meydana getiriyordu. Bu hazırlıklardan sonra Şah Abbas, 26 Eylül 1603’te, Basra Körfezi’nde Bahreyn Adalarını alıp, batıda Osmanlı topraklarına göz koydu. Safevilerin, tek başlarına, Osmanlılarla mücadelesinin imkansız olduğunu anlayınca, ittifak aradı. Doğudaki Özbekler ve Gürcüler, Tebriz’i ani bir baskınla işgal etti.
Tebriz’deki Osmanlı askeri, iç kaleye çekilip, şehir, Safevilerin eline geçti. Lala Ali Paşa, sefer dönüşü Tebriz’in kuzeybatısındaki Sofyan mevkiinde Safevi baskınına uğradı. Şah Abbas, 1500 ile 2500 kadar olan az miktardaki Osmanlı kuvvetleri üzerine süvari kıtalarını gönderip, 15.000 kişilik kuvvetiyle, Lala Ali Paşayı yendi. Lala Ali Paşa'nın; esir edilmesine rağmen kahramanca müdafaası, Şah Abbas’ın dikkatini çektiğinden, hayatını kahramanlığına bağışladı. Nahcivan ve Erivan da Safevi hakimiyetine geçti.
Osmanlılar, devamlı Avrupa cephesinde harplerle meşgul olduğundan, İran cephesiyle bütünüyle ilgilemediler. 1671’de, Vezir-i azam Halil Paşa, Erdebil Seferi denilen İran Seferine çıkınca, 26 Eylül 1618’de Osmanlı-Safevi Antlaşması yapıldı. Şah Birinci Abbas zamanında yapılan bu antlaşmayla; Kars ve Ahıska ile batısı Osmanlılara kalacak; Osmanlı hakimiyetinde bulunan Dağıstan beylerine taarruz edilmeyecek; esirler iade edilecek; İran şahı her yıl Osmanlıya haraç olarak yüz yük ipek kumaş ve diğer kıymetli eşyalar gönderecekti. Buna rağmen, Şah Abbas, 1624’te Kerbela Haccı bahanesiyle 11/12 Ocak gecesi Bağdat’ı işgal ettirdi. Bağdat’taki Osmanlı devlet adamları, askerleri, alimleri ve Müslümanlardan binlercesini insanlık dışı fiillerle katlettirdi. Eshab-ı kiram ve Ehl-i beytin türbelerini tahrip ettiler. Bu katliam ve tahribat üzerine Osmanlılar, Bağdat Seferi hazırlıklarına başladı.
Serdar-ı Ekrem Hafız Ahmed Paşa, 11 Kasım 1625 tarihinde Bağdat’a gelip, Azamiye Kalesini zaptetti. Bağdat, Osmanlı ordusunca kuşatılınca, Şah Abbas, otuz bin kişilik bir imdat ordusuyla bölgeye geldi. Bağdat’ta, Osmanlılarla üç defa neticesiz muharebe oldu.
Şah Abbas’tan sonra, Sultan Dördüncü Murad Han (1623-1640) zamanında, bölgedeki üstünlük tekrar Osmanlılara geçti. Sultan Dördüncü Murad Han, 1638’de bizzat Bağdat Seferine çıkınca, şehir, 24 Aralık 1638’de teslim alındı. Bölgede tekrar adalet tesis edilip, tamirat ve imar faaliyetleri yapıldı.
Zalimliğiyle ün yapan Birinci Şah Abbas-ı Safevi, kırk üç yıl hükümdarlık yaptıktan sonra, 19 Ocak 1629 tarihinde Mazenderan’da öldü. Yerine torunu Sam Mirza, Birinci Şah Safi adıyla Safevi Şahı oldu.