Bir ilkokul öğretmeni olarak çalışmaya başlayan Calles, 1910`da Porfirio Diaz`ın diktatörlüğüne karşı Francisco Modero`nun açtığı mücadeleye katıldı.Son derece yetenekli bir örgütleyici ve önder olan Calles önce Modero`yu öldüren Victoriano Huerta`ya, daha sonra da Pancho Villa ve onun isyancı kuvvetlerine karşı verilen savaşlarda general olarak görev aldı.
Calles 1917`de Sonora valisi oldu.Devlet başkanı Venustiano Carranza`nın yönetiminde ticaret, çalışma ve sanayi bakanlığı yaptıktan sonra Alvaro Obregon`un adaylığını desteklemek için görevinden istifa etti.1920`de Carranza`nın devrilmesinde etkili oldu.1920`de Adolfo de la Huerta geçici hükümetinde dışişleri bakanlığı, 1920-1924 arasında da devlet başkanı Obregon`un yönetiminde içişleri bakanlığı görevlerinde bulundu.
Calles 1924`te devlet başkanı seçildi.Gittikçe muhafazakarlaşmasına karşın tarım, çalışma ve eğitim reformlarını destekledi.Yönetimi sırasında Katolik Kilisesi ve ABD ile önemli sorunlar çıktı.Rahip sayısını sınırlandıran ve kilise okullarını yasaklayan anayasa maddelerini uyguladı.Sonuçta kilise, anlaşmazlığın 1929`da hakem yoluyla çözümüne değin, üç yıl boyunca halka açık hiçbir ayin yapmadı.Calles`in yabancıların toprak sahipliğini kısıtlayan ve petrol sanayisini düzenleyen yasayı onaylaması ise ABD`yi kızdırdı.
Devlet başkanı seçilen Obregon 1928`de öldürülünce Calles, bunu izleyen 6 yıl boyunca üç kukla devlet başkanı arkasındaki gerçek yönetici oldu.Calles`in dayanağı 1929`da örgütlediği PNR idi; PNR`nin bir adayı desteklemesi, seçilmekle eşanlamlıydı.Bu altı yılda devrimin aşırı radikal yönleri düzenli olarak törpülendi.Ama, 1934`te solcu gruplar PNR`yi kontrol etmeye başladığında, Calles onların devlet başkanı adayı Lazaro Cardenas`ı desteklemek zorunda kaldı.Bu ittifak sonunda bozulup açık bir çatışmaya dönüşünce, Calles sürgüne gitmek zorunda kaldı.1941`de Meksika`ya dönmesine izin verilene değin Kaliforniya`da yaşadı.
başlangıç kutusu sıra kutusu| önce = ílvaro Obregón | başlık= Meksika başkanı | yıllar= 1924 - 1928| sonra= Emilio Portes Gil bitiş kutusu