Georgia`dan Florida`ya göç eden Osceola burada Seminolelerin önderi olarak kabul edildi.Bazı Seminole reislerinin Florida`daki topraklarını bırakmaya razı oldukları Payne`s Landing Antlaşması`na (1832) karşı çıkan Yerlilerin başına geçti.1835`te bir grup adamıyla birlikte, halkıyla göç etmeye hazırlanan Charley Emathla adlı reisi ve King Kalesi`ndeki ABD Yerli sorumlusu General Wiley Thompson`ı öldürdü.
Sonraki iki yıl boyunca ABD birlikleri Seminole direnişini kırmaya çalıştı.Yerliler Everglades`e çakilmeye zorlandılar, ama gerilla taktikleri uygulayarak savaşı sürdürdüler.Ekim 1837`de Osceola ve öbür reisler St. Augustine`e (Florida) beyaz bayrakla gelerek General T.S. Jesup`la görüşmek istediler.Generalin özel emriyle Yerliler tutuklandı ve hapse atıldı.Osceola Güney Karolina`da Charleston`daki Moultrie Kalesi`ne götürüldü ve orada öldü.Osceola`nın ölümünden sonra savaş 1842`ye değin aralıklarla sürdü.