IV. yüzyılda Roma İmparatoru II. Flavius Julius Costantinus tarafından yaptırılmıştır. VI. yüzyıl ortalarında Bizans İmparatoru Justinianus tarafından onartılmıştır. Dokuz gözlü olarak inşa edilmiştir. Eski Adana Halep karayolu buradan geçmekteydi. Anadolu`nun ilk Roma Köprüsü olarak bilinmektedir. Selçuklular, Bizanslılar ve Haçlılar arasındaki savaşlara sahne olan efsanevi kent Misis`in adını taşıyan köprü, Ramazanoğlu Beyliği ve Osmanlı dönemlerinde şiddetli depremlerle tahrip olmuş ama buna rağmen ayakta kalabilmiş eserlerden biridir.
Köprü hakkında anlatılan hikayelerden en kayda değer olan Lokman Hekim`in ölümsüzlük ilacını bulduğu ve bu ilacı yazdığı kağıdı Misis Köprüsü`nde elinden uçtuğudur.
Günümüzde insanları üzerinde taşımaya devam eden köprü, 1998 yılında yeniden restore edildi.
