Tümör oluşması ya da Karsinogenez (Carcinogenesis) kavramı normal bir hücrenin tümör hücresine dönüşmesi ve çoğalarak bir kitle oluşturması sürecini niteler. Tüm tümörlerin oluşumundaki temel ilke “bir dizi genetik farklılaşma”nın varlığıdır. Gen yapısındaki bozulmaların ve hasarların sonucunda normal hücrelerdeki biyolojik düzen (çoğalma, büyüme, yaşlanma, ölüm) bozulur. Biyolojik düzeni bozulan hücrelerde (a) Aşırı düzeyde hücre çoğalması başlar, (b) Bu tür hücrelerden oluşan kitlenin işlevi yoktur ya da düzensizdir, (c) Etken ortadan kalksa da tümör yerinde kalır.
Hücrelerdeki biyolojik düzenin bozulmasına ve tümör oluşmasına yol açan genetik hasarların farklı nedenleri vardır. Karsinogenez sürecinde adı geçen 4 tür gen vardır;
- (i) Onkogenler: Hücreleri çoğalmaya zorlayarak kanser oluşmasını yönlendiren genlerdir [örnek: erbB (Her2/neu)]
- (ii) Süpressör genler: Hücre çoğalmasını denetleme ve kısıtlama işlevi olan genlerdir (örnekler: RB, BRCA1/2)
- (iii) Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir.
- (iv) Modifiye genler: Tek gen hastalıklarına ve bazı kanserlere yatkınlıktaki bireysel farklılıkları oluşturan genlerdir.
Onkogenler ve süpressör genler arasındaki denge düzenli bir hücre döngüsünü (siklus) sağlar. Normal biyolojik düzende gerektiğinde yeni hücreler oluşur. Yaşlananlar ya da sakatlanan hücreler apoptozise zorlanır. Çok basit bir tanımlama yaparsak “kanserlerin hemen tümü bu iki gen arasındaki dengesizlikten kaynaklanan denetimsiz hücre çoğalmasıdır”.
Onarım genlerinin işlevi DNA ile ilgilidir. Normal bir hücreye ulaşan kanserojen önce DNA’yı etkiler. DNA’nın yapısı bozulur. Onarım genleri DNA’sı hasar gören hücrenin gelişim siklusunu durdurur ve onarmak için çabalar. Onarma işlemi başarılı olamazsa apoptozis süreci tetiklenir. Apoptozis girişimi başarılı olursa tümör hücresi oluşamaz. Başarısız olursa genlerinde mutasyonlar olan ve DNA yapısı değişmiş yeni hücrelerin üremesi süreci başlar.
Genetik hasar sonucu beliren “mutasyonlar”, onkogenler ve tümör süpressör genler arasındaki dengenin bozulması ve aşırı hücre çoğalmasıyla karakterize bir süreçtir. Eğer mutasyon hücre bölünmeleriyle yeni oluşan hücrelere de geçiyorsa sonuç kanserdir. Mutasyon hücredeki düzenleyici enzim ve protein sistemlerini etkiler. Hücreler beslenme ve çoğalmada bağımsızlık kazanır (otonomi).
Bir tümörün oluşabilmesi ve gelişebilmesi için onkogenlerde aktivasyon ve en az 2 baskılayıcı gende mutasyon beklenir. DNA onarım genlerindeki işlev bozukluklarının da sürece eklenmesi tümör oluşumuna önemli bir katkıda bulunur. Karsinogenez süreci genetik açıdan çok aşamalı bir olaydır. Tümörlerin gösterdiği büyüme, invazyon, metastaz gibi aşamalara tümörün gelişmesi (progresyonu) adı verilir. Tümör progresyonu farklı genetik hasarların birikimi sonucunda meydana gelir. İlk aşamada tümörün büyüyebilmesi gerekir; bunun için DNA’sı zarar gören hücreler çoğalmalıdır.
Karsinogenez sürecinde adı geçen dört genin üçü kanser hücrelerinin yaşamını sürdürebilmesi ve çoğalabilmesini etkiler;
- Onkogenler [erbB (Her2/neu)]: Kanser hücrelerinin çoğalmasını kamçılayan genlerdir.
- Tümör süpressör genler (RB, BRCA1/2): Kanser hücrelerinin çoğalmasını engelleyen genlerdir.
- Onarım genleri: Herhangi bir DNA sakatlanması durumunda hasarlanan parçanın onarılması için gereken uyarıları yapan genlerdir.