1820`de ailesiyle birlikte İskoçya`dan Kingston`a (bugün Ontario`da) göç etti.1836`da baroya kabul edildi.İngiliz parlamentosu`nun 1840`ta kabul ettiği Birlik Yasası`yla Yukarı ve Aşağı Kanada`yı Batı Kanada (bugün Ontario) ve Doğu Kanada (bugün Quebec) eyaletlerinden oluşan tek bir koloni olarak birleştirmesinden sonra, 1844`te Kingston`da Muhafazakar Parti`nin adayı olarak Kanada Yasama Meclisi`ne seçildi.Partisinin muhalefette olduğu 1848-1854 arasında Kanada`nın birleştirilmesini ve İngiltere`yle olan bağlarının pekiştirilmesini amaçlayan İngiliz Amerikası Birliği`ni güçlendirmek için çaba gösterdi.Halkın reformlara yönelik desteğinin artması üzerine 1854`te Doğu Kanada`nın önderi George Etienne Cartier`yle bir koalisyon hükümeti kurdu.Bu koalisyonun sonucunda doğan Liberal-Muhafazakar Parti`nin başkanlığına getirilen Macdonald 1857`de de Kanada Eyaleti`nin başbakanı oldu.Macdonald ve Cartier İngiliz Kuzey Amerikası`nda bir konfederasyon kurma tasarısını gerçekleştirmek amacıyla Haziran 1864`te başlıca muhalifleri olan George Brown`la aynı hükümette bir araya geldiler.Prens Edward Adası`nın merkezi Charlottetown`da, Quebec`te ve Londra`da toplanan konferansların ardından kabul edilen İngiliz Kuzey Amerikası Yasası`yla (1867) Kanada Dominyonu kuruldu.Dominyonun ilk başbakanı olan Macdonald`a aynı yıl Büyük Britanya İmparatorluğu`na hizmetlerinden dolayı K.C.B. (``Knight Commander of the Bath``)unvanı verildi.
Macdonald`ın başbakanlığı sırasında dominyon, Manitoba (1870), İngiliz Kolumbiyası (1871) ve Prens Edward Adasının da (1873) topraklarına katılmasıyla hızla genişledi.Macdonald, hükümetin Pasifik Demiryolu sözleşmesiyle ilgili olarak rüşvet almakla suçlandığı 1873 Pasifik Skandalı nedeniyle görevinden istifa etmek zorunda kaldıysa da, beş yıl sonra yeniden başbakan oldu ve ölünceye değin bu görevde kaldı.
1878 genel seçimlerinin temel konusu izlenecek ticaret politikaları oldu.Liberaller serbest ticareti savunuyorlardı.Ama birkaç yıl süren bunalımdan sonra Macdonald`ın savunduğu korumacı ticaret politikası daha geniş bir destek bulmaya başladı.Macdonald yeniden iktidar olur olmaz bu politikayı hızla ve kapsamlı biçimde uygulamaya koydu.Ayrıca Pasifik Demiryolu`nun tamamlanmasına yardımcı oldu.Son yılları başta kuzeybatıda başlayan ayaklanma olmak üzere Kanada`nın birliğine yönelik tehditlere karşı mücadele etmekle geçti.Temel ilkesi her zaman Uluslar Topluluğu`na bağlılık ve ABD`den bağımsızlık olan Macdonald, ``İngiliz yurttaşı olarak doğdum; İngiliz yurttaşı olarak öleceğim`` biçimindeki açıklamasına sonuna değin bağlı kaldı.