1535`te İspanyol genel valisi Antonio de Mendoza`yla birlikte, bir bölümü bugün Meksika sınırları içinde kalan Nueva Espana`ya gitti. Yerlilerle çatışmaya girmeden anlaşma sağlamasıyla kısa sürede kendini gösterdi. 1538`de Nueva Galicia valiliğine atandı. 1539`da Mendoza tarafından bir keşif gezisi için kuzeye gönderilen Fray Marcos de Niza, Cibola`nın Yedi Altın Kenti`nde büyük hazineler bulunduğu yolunda haberlerle geri döndü. Bu bölge aslında, bugün New Mexico sınırları içinde kalan Zuni Puebloları`ydı. Mendoza Hazine bulma tutkusuyla bölgeye bir keşif seferi düzenledi. Sefere, 300 kadar İspanyol; yüzlerce Yerli ve bölge halkından köle, atlar, koyun, domuz ve sığır sürüleri, ayrıca Hernando de Alarcon komutasında iki gemi katılıyordu. Alarcon daha önce, 26 Ağustos 1540`ta, Colorado Irmağının denize döküldüğü yeri bulmak amacıyla California Körfezine yelken açmıştı. Bu arada bir de yan sefer düzenledi ve Garcia Lopez de Cardenas, bugün Arizona sınırları içinde bulunan ve Colorado Irmağının aktığı Büyük Kanyon`u gören ilk Avrupalı oldu.
Şubat 1540`ta Coronado önderliğindeki ana keşif gücü Compostela`dan ayrıldı ve Meksika`nın batı kıyısını izleyerek Culiacan`a ulaştı. Buradan yola çıkarak kuzeye yönelen küçük bir grup, Temmuz 1540`ta Zuni Puebloları`nı ele geçirdi; ama umulduğu gibi bir zenginlik veya hazineyle karşılaşmadı. İki grup buluşarak kışı Rio Grande üzerindeki Kuana`da geçirdi. Burada birkaç Yerli topluluğu onlara saldırdıysa da, ağır bir misillemeyle karşılaşarak geri çekilmek zorunda kaldılar.
1541 baharında keşif gücü Teksas`taki Palo Duro Canyon`a ulaştı. Coronado, adamlarının çoğunu burada bırakarak atlı 30 adamıyla kuzeye doğru Kansas`taki Quivira`ya ilerledi.Burada da efsanevi zenginlikte bir ülke yerine yalnızca yarı göçebe bir yerli topluluğunun yaşadığı bir köyle karşılaştı.
Keşif seferinden sonra olağan olarak yapılan ``residencia``da (görev dönemi sonunda yapılan yargısal denetim) Coronado sefer sırasındaki davranışları dolaysıyla suçlandı. Ama Meksika ``audiencia`` sı (krallık yasalarını uygulayan mahkeme) Şubat 1546`da onu suçsuz buldu.Coronado, valiliğe atanmasından sonra yapılan ``residencia``da gene suçlandı ve bu kez hem para cezasına çarptırıldı, hem de ``encomienda``sının önemli bir bölümü elinden alındı. Bununla birlikte ölünceye kadar Mexico Kent Meclisi üyeliğini korudu.
