Yakınlarındaki bir şirketin büyük bilgisayarını para ödemeden kullanabilmek için, iki arkadaş kullanıcılar için yazılım hatalarını arayıp buluyorlardı. Bu şekilde bilgisayar konusunda uzmanlaşan öğrenciler, 1972'de ilk şirketlerini (Traf-O-Data) kurdular. Bu şirket bir trafik sayım ve kontrol sistemi için programlar üreterek hemen 20.000 dolarlık satış yaptı. Gates bundan bir yıl sonra TRW adlı silah işletmesinde staj gördü, ardından da babasının önerisi üzerine Harvard Üniversitesi'nde hukuk eğitimi almaya başladı.
Kişisel bilgisayarlar 70'li yılların ortasında henüz gelişimlerinin ilk aşamasında bulunuyorlardı. MITS şirketinin Altair adını verdikleri en önemli modeli henüz standart bir kullanma programına sahip olmayıp ancak tamamlanmamış bir işletme sistemine sahipti. Gates ve Allen'ın, Altair için 1964'te geliştirdikleri program dili BASIC sayesinde bilgisayar kullanıcıları aletlerini kendileri programlayabiliyorlardı. MITS firması genç araştırmacılardan pazarlama lisansını satın alarak kendilerine sistemi daha da geliştirmeleri için sipariş verdi. Gates bunun üzerine tahsilini bırakarak Allen ile birlikte Albuquerque/New Mexico'da Microsoft adlı şirketi kurdu.
Microsoft, kendini sebatla mikro bilgisayarlar için yazılımı geliştirmeye adayan ilk işletmelerden biridir. Aradan kısa bir süre geçtikten sonra General Electric gibi şirketler, devamlı müşterileri arasında bulunmaktaydı. Gates 1977'de, aletlerini BASIC ile donatabilmek amacıyla, Apple, Tandy ve Commodore gibi PC (Personal Computer - Kişisel Bilgisayar) üreticileriyle lisans sözleşmeleri imzaladı. Ayrıca FORTRAN, COBOL ve Pascal gibi program dillerini geliştirmekle, Microsoft'a bir üstünlük ve uluslararası pazar yolunun kendilerine açılmasını (1978'den sonra ilkin Japonya olmak üzere) sağladı. Gates 1979'da yalnızca 13 çalışanıyla yaklaşık 3 milyon dolarlık bir satış gerçekleştirebildi.
1980'den sonra PC pazarına girip Gates'i bir PC işletme sistemi geliştirmekle görevlendirince, hızlı yükselişleri sürüp gidegeldi. Microsoft'un kısa zamanda tasarladığı MS-DOS (Microsoft Disc Operating System - Diskli İşletme Sistemi) 80'li yıllarda dünya çapında satış rekorları kırdı (120 milyon nüsha). Gates akıllıca bir öngörüyle haklarını mahfuz tutarak diğer donanım üreticilerine de satış yapabildi. Bunu izleyen zamanda giderek daha çok firma IBM ile bağdaşan aygıtları piyasaya sürünce, geliştirdikleri işletme sistemi bütün bilgisayarlar için standart hale geldi. Bu arada 1.000 çalışanı olan şirket, 80'li yılların ortasından sonra Avrupa'da şubeler kurdu. Şirketin başkanlığını yürüten Gates, tutarlı ekip çalışmasına ve katı bir performans ilkesine önem veriyordu. Bütün çalışanların performansları altı ayda bir değerlendirilmekteydi.
Gates işletme sistemine paralel olarak uygulama programları alanında da son derece başarılı çalışmalar ortaya koyuyordu. Multiplan Çizelge Hesap Programından (1982) sonra, 1983'te ilk kez fareyi (mouse) kullanan MS-WORD adlı metin işleme sistemini başlattı. Özellikle WORD Avrupa'da çok satılırken, ABD'de Lotus 1-2-3 ve WordPerfect adlı rakipleri karşısında, ancak yavaş yavaş başarıya ulaşabildi.
Microsoft'un yazılım alanındaki kesin başarısı, Apple şirketinin kendilerine verdikleri siparişle gerçekleşti. Macintosh adını verdikleri örnek oluşturacak nitelikteki bilgisayar için çeşitli uygulama sistemleri (örneğin WORD ve Excel) geliştirildi. Gates şirketini 1986'da anonim şirkete çevirdi. Aradan çok geçmeden yalnız kendi payının (% 45) borsa değeri 1 milyar doların üzerindeydi.
MS-DOS işletme sisteminin grafik bir iyileştirmesi olan WINDOWS'un geliştirilmesi çalışmalarına Gates 1985 yılında başlamıştı. WINDOWS'u piyasaya sürdükten (1987) üç yıl sonra bir pazarlama kampanyasıyla başarılı oldular. Microsoft bu sistemi sürekli olarak daha ileri program elemanlarıyla genişletiyordu. Gates özellikle WINDOWSu daha basit ve daha kullanışlı bir biçime sokmaya önem veriyordu. Microsoft 1993'te tartışmasız piyasanın lideriydi (yıllık ciro: 3.75 milyar dolar; borsa değeri: 20 milyar doların üstünde). Gates'in kişisel serveti yaklaşık olarak 7 milyar dolar olarak tahmin edilmektedir.