İlk müzik eğitimini kemancı olan babasından aldı. Prag’daki bir okula yazıldıysa da şehirdeki konserleri takip etmeyi ve arkadaşları için küçük eserler yazmayı tercih ettiğinden okulu ihmal etti ve babası onu Plzen’deki başka bir okula yazdırmak zorunda kaldı. 1843’de Prag’a yerleşti ve geçimini öğretmenlik ile sağladı. Kont Leopold Thun’un evine yerleşerek bu aristokrat aileye müzik dersleri verdi ve kendisi de Josef Proksch’dan dersler aldı.
1847’deki konser piyanisti olma girişimi başarısız olunca Franz Liszt’in özendirmesiyle Prag’da bir müzik okulu açmaya karar verdi. Tahttan indirilen İmparator Birinci Ferdinand’a düzenli olarak çalarak ve özel ders vererek geçimini sağladı ve 1849’da Plzen günlerinden bu yana tanığı piyanist Katerina Kolárová ile evlenebildi. Bu evlilikten olan 4 kızından üçü, 1854-1856 arasında öldü.
Smetena, 1856’da Göteborg’de piyano öğretmenliği yapma fırsatı bulunca İsveç’e gitti. İsveç’te, piyanist, öğretmen ve şef olarak başarılı bir kariyer yaptı ve Liszt’den etkilenerek senfonik şiirler yazdı. Eşinin sağlık sorunları nedeniyle 1859’da ülkesine dönmek için yola çıktı ancak eşi yolda, Dresden’de hayatını kaybetti. Göteburg’da iki yaz daha geçirdi ve bu arada Bettina Ferdinandová ile ikinci evliliğini yaptı.
Macaristan’ın Avusturya’yı yenmesinin ardından doğmaya başlayan Çek milliyetçiliğinde aktif bir rol oynamak için ülkesine geri dönen Smetena, başlangıçta Prag’da eskisinden daha başarılı olamayarak hayal kırıklığına uğradı. 1866’da ilk operası Brandenburglar Bohemya’da sahneleninceye kadar ülkesinde fazla ilgi görmedi. Bunu, ikinci operası Satılmış Nişanlı izledi, daha sonra Dalibor ve İki Dul operalarını yazdı. 1866-1874 arasında Çek Ulusal Operasını yönetti ve 42 opera daha besteledi. Libuše adlı operası 1881’de Prag Ulusal Tiyatrosu’nun açışında sahnelendi. Bu operadan sonra Vatanım başlıklı senfonik şiirler besteledi. 1876’da Hayatımdan isimli, yaşamını anlattığı yaylı çalgılar dörtlüsünü yazdı.
1870’ten sonra işitme yetisini kaybetmeye başlayan Smetena, buna rağmen beste yapmaya bir süre daha devam etti. Ruhsal çöküntü içinde nöbetler geçirmeye ve dengesizlik belirtileri göstermeye başlayınca Prag'da bir akıl hastanesine yatırıldı. 12 Mayıs 1884'de bu hastanede hayatını kaybetti.
Smetena operaları ve senfonik şiirleri ile ülkesinin efsanelerini, tarihini, kahramanlarını orijinal bir müzik tarzı ile anlatmış ve ülkesinde ulusal kahraman olmuştur. Operaları içinde Satılmış Nişanlı bir başyapıt olarak kabul edilir. En çok bilinen ve sevilen eseri ise Bohemya’daki bir nehrin kaynağında doğuşundan denize dökülene kadarki öyküsünü anlattığı senfonik şiiri Moldau’dur (6 senfonik şiirden oluşan Vatanım’ın içinde yere alır). Smetana, Antonín Dvořák ve Leoš Janáček gibi sonraki kuşak Çek bestecileri için de ilham kaynağı olmuştur.